冻干粉针剂车间生产线GMP改造投资建设项目可行性研究报告-广州中撰咨询

冻干粉针剂车间生产线GMP改造投资

建设项目

可行性研究报告

(典型案例〃仅供参考)

广州中撰企业投资咨询有限公司

地址：中国·广州

第一章冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目概论 (1)

一、冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目名称及承办单位 (1)

二、冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目可行性研究报告委托编制单位 (1)

三、可行性研究的目的 (1)

四、可行性研究报告编制依据原则和范围 (2)

（一）项目可行性报告编制依据 (2)

（二）可行性研究报告编制原则 (2)

（三）可行性研究报告编制范围 (4)

五、研究的主要过程 (5)

六、冻干粉针剂车间生产线GMP改造产品方案及建设规模 (6)

七、冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目总投资估算 (6)

八、工艺技术装备方案的选择 (6)

九、项目实施进度建议 (6)

十、研究结论 (7)

十一、冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目主要经济技术指标 (9)

项目主要经济技术指标一览表 (9)

第二章冻干粉针剂车间生产线GMP改造产品说明 (15)

第三章冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目市场分析预测 (15)

第四章项目选址科学性分析 (15)

一、厂址的选择原则 (16)

二、厂址选择方案 (16)

四、选址用地权属性质类别及占地面积 (17)

五、项目用地利用指标 (17)

项目占地及建筑工程投资一览表 (18)

六、项目选址综合评价 (19)

第五章项目建设内容与建设规模 (20)

一、建设内容 (20)

（一）土建工程 (20)

（二）设备购臵 (20)

二、建设规模 (21)

第六章原辅材料供应及基本生产条件 (21)

一、原辅材料供应条件 (21)

（一）主要原辅材料供应 (21)

（二）原辅材料来源 (21)

原辅材料及能源供应情况一览表 (22)

二、基本生产条件 (23)

第七章工程技术方案 (24)

一、工艺技术方案的选用原则 (24)

二、工艺技术方案 (25)

（一）工艺技术来源及特点 (25)

（二）技术保障措施 (25)

（三）产品生产工艺流程 (25)

冻干粉针剂车间生产线GMP改造生产工艺流程示意简图 (26)

三、设备的选择 (26)

（一）设备配臵原则 (26)

（二）设备配臵方案 (27)

主要设备投资明细表 (28)

第八章环境保护 (28)

一、环境保护设计依据 (29)

二、污染物的来源 (30)

（一）冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目建设期污染源 (30)

（二）冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目运营期污染源 (31)

三、污染物的治理 (31)

（一）项目施工期环境影响简要分析及治理措施 (31)

1、施工期大气环境影响分析和防治对策 (32)

2、施工期水环境影响分析和防治对策 (35)

3、施工期固体废弃物环境影响分析和防治对策 (37)

4、施工期噪声环境影响分析和防治对策 (38)

5、施工建议及要求 (39)

施工期间主要污染物产生及预计排放情况一览表 (41)

（二）项目营运期环境影响分析及治理措施 (42)

1、废水的治理 (42)

办公及生活废水处理流程图 (42)

生活及办公废水治理效果比较一览表 (43)

生活及办公废水治理效果一览表 (43)

2、固体废弃物的治理措施及排放分析 (43)

3、噪声治理措施及排放分析 (45)

主要噪声源治理情况一览表 (46)

四、环境保护投资分析 (46)

（一）环境保护设施投资 (46)

（二）环境效益分析 (47)

五、厂区绿化工程 (47)

六、清洁生产 (48)

七、环境保护结论 (48)

施工期主要污染物产生、排放及预期效果一览表 (50)

第九章项目节能分析 (51)

一、项目建设的节能原则 (51)

二、设计依据及用能标准 (51)

（一）节能政策依据 (51)

（二）国家及省、市节能目标 (52)

（三）行业标准、规范、技术规定和技术指导 (53)

三、项目节能背景分析 (53)

四、项目能源消耗种类和数量分析 (55)

（一）主要耗能装臵及能耗种类和数量 (55)

1、主要耗能装臵 (55)

2、主要能耗种类及数量 (55)

项目综合用能测算一览表 (56)

（二）单位产品能耗指标测算 (56)

单位能耗估算一览表 (57)

五、项目用能品种选择的可靠性分析 (58)

六、工艺设备节能措施 (58)

七、电力节能措施 (59)

八、节水措施 (60)

九、项目运营期节能原则 (60)

十、运营期主要节能措施 (61)

十一、能源管理 (62)

（一）管理组织和制度 (62)

（二）能源计量管理 (62)

十二、节能建议及效果分析 (63)

（一）节能建议 (63)

（二）节能效果分析 (64)

第十章组织机构工作制度和劳动定员 (64)

一、组织机构 (64)

二、工作制度 (64)

三、劳动定员 (65)

四、人员培训 (66)

（一）人员技术水平与要求 (66)

（二）培训规划建议 (66)

第十一章冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目投资估算与资金筹措 (67)

一、投资估算依据和说明 (67)

（一）编制依据 (67)

（二）投资费用分析 (69)

（三）工程建设投资（固定资产）投资 (69)

1、设备投资估算 (69)

2、土建投资估算 (69)

3、其它费用 (70)

4、工程建设投资（固定资产）投资 (70)

固定资产投资估算表 (70)

5、铺底流动资金估算 (71)

铺底流动资金估算一览表 (71)

6、冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目总投资估算 (71)

总投资构成分析一览表 (72)

二、资金筹措 (72)

投资计划与资金筹措表 (73)

三、冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目资金使用计划 (73)

资金使用计划与运用表 (74)

第十二章经济评价 (74)

一、经济评价的依据和范围 (74)

二、基础数据与参数选取 (75)

三、财务效益与费用估算 (76)

（一）销售收入估算 (76)

产品销售收入及税金估算一览表 (76)

（二）综合总成本估算 (77)

综合总成本费用估算表 (77)

（三）利润总额估算 (78)

（四）所得税及税后利润 (78)

（五）项目投资收益率测算 (78)

项目综合损益表 (79)

四、财务分析 (80)

财务现金流量表（全部投资） (82)

财务现金流量表（固定投资） (83)

五、不确定性分析 (84)

盈亏平衡分析表 (85)

六、敏感性分析 (86)

单因素敏感性分析表 (87)

第十三章冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目综合评价 (87)

第一章项目概论

一、项目名称及承办单位

1、项目名称：冻干粉针剂车间生产线GMP改造投资投资建设项目

2、项目建设性质：新建

3、项目编制单位：广州中撰企业投资咨询有限公司

4、企业类型：有限责任公司

5、注册资金：500万元人民币

二、项目可行性研究报告委托编制单位

1、编制单位：广州中撰企业投资咨询有限公司

三、可行性研究的目的

本可行性研究报告对该冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目所涉及的主要问题，例如：资源条件、原辅材料、燃料和动力的供应、交通运输条件、建厂规模、投资规模、生产工艺和设备选型、产品类别、项目节能技术和措施、环境影响评价和劳动卫生保障等，从技术、经济和环境保护等多个方面进行较为详细的调查研究。通过分析比较方案，并对项目建成后可能取得的技术经济效果进行预测，从而为投资决策提供可靠的依据，作为该冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目进行下一步环境评价及工程设计的基础文件。

本可行性研究报告具体论述该冻干粉针剂车间生产线GMP

改造项目的设立在经济上的必要性、合理性、现实性；技术和设备的先进性、适用性、可靠性；财务上的盈利性、合法性；环境影响和劳动卫生保障上的可行性；建设上的可行性以及合理利用能源、提高能源利用效率。为项目法人和备案机关决策、审批提供可靠的依据。

本可行性研究报告提供的数据准确可靠，符合国家有关规定，各项计算科学合理。对项目的建设、生产和经营进行风险分析留有一定的余地。对于不能落实的问题如实反映，并能够提出确实可行的有效解决措施。

四、可行性研究报告编制依据原则和范围

（一）项目可行性报告编制依据

1、中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划。

2、XX省XX市国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要。

3、《产业结构调整指导目录(2011年本)(2013修正)》。

4、国家发改委、建设部发布的《投资建设项目经济评价方法与参数》(第三版)。

5、项目承办单位提供的有关技术基础资料。

6、国家现行有关政策、法规和标准等。

（二）可行性研究报告编制原则

在该冻干粉针剂车间生产线GMP改造项目可行性研究中，从节约资源和保护环境的角度出发，遵循“创新、先进、可靠、实

冻干粉针剂过滤系统工艺实验的设计

目录摘要 (4) 前言 5 文献综述 6 一、冻干粉针工艺概述7 二、过滤除菌方式及发展趋势9 三、化学消毒方法灭菌及个种方式的特点12 四、热力灭菌简介17 实验部分20 1仪器与试剂20 1.1实验仪器20 1.2实验试剂20 2试验方法20 2.1原理20 2.2实验过程21、 2.2.1过滤系统灭菌21 2.2.2. 无菌甘露醇溶液的制备21 2.2.3完整性测试21 2.2.4微生物截留试验21 3实验结果21 4讨论22 5 结论22

参考文献：24

摘要灭菌是指杀灭或去除环境中的一切微生物，包括病原和非病原微生物及细菌的芽孢使之完全无菌，消毒是指杀灭或去除环境中的病原微生物的过程，使之无害化，不致引起感染或致病【1】从上诉定义可知，消毒和灭菌都需外环境中的微生物，只是杀灭和去除微生物的目标和程度不同，即消毒处理不一定能达到灭菌要求，灭菌能达到消毒目的。此论文结合了一些国内的文献和个人几年来的生产实践经验。结合近几年文献在文献综述部分对对如何控制好冻干粉针剂的灭菌工艺，控制冻干粉针无菌的关键工序和关键点，进行了一些论证。在无菌环境下将药液冷冻，将原料药“掺”在某些辅料或溶在某些溶媒中，经过一定的加工处理制成不同形式的制剂，就是我们所说的“冻干粉针剂”。冻干粉针剂工艺中的灭菌生产的关键，如何控制好生产中的灭菌工艺和消毒工艺，往往成为药品合格与否的关键。此论文本实验部分主要探讨非最终灭菌注射剂生产过程中除菌过滤器对微生物的截留效果, 及气泡点完整性实验。确认过滤除菌过滤系统的完整性及过滤系统在微生物截留的有效性与安全性。实验方法: 采用孔径为0. 22μ m 除菌级聚醚砜滤芯, 以直径在0. 3～0.4μm 的缺陷假单胞菌为生物指示剂, 将菌液用滤芯过滤, 计算被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值(LRV) 。结果: 菌液过滤前后微生物数量比的常用对数值LRV大于7。结论: 滤芯每平方厘米有效过滤面积符合中国药典2010年版2 部附录灭菌法的规定, 确认除菌过滤工艺在注射剂生产过程中的有效性与安全性。关键词：灭菌消毒冻干粉针剂过滤除菌消毒剂杀灭微生物LRV

冻干粉针车间工艺设计探讨

1概述冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。其制剂工艺特点：①对制剂的无菌要求非常高；②药物中的溶剂是在低温（-50℃~30℃）低压（6~10Pa）从固态不经过液态而直接升华为气态而除去的。由于冻干粉针剂含水量低，干燥又在低温真空中进行，故不易被氧化，有利于药品的长期贮存，特别适用于性质不稳定，不耐热等药物的生产制备。但是该生产工艺对无菌条件要求非常高，需要在硬件设施和生产管理等各个方面严格控制。最大限度地减少各种污染可能，确保产品的无菌要求。通过多年的工程设计经验积累和对GMP的不断学习，针对冻干粉针车间的工艺设计，笔者有以下几点感受提出来与大家共同商榷。 2工艺布局厂房是药品生产的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。WHO 的GMP对厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交又污染。避免对产品质量有任何不良影响。《药品生产质量管理规范（1998年修订）》（以下简称GMP)第九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。 3设备选型与布置 GMP第四章对设备的设计、选型、安装作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP，在设备选型方面应注意以下几点： (1)所选设备要符合药品生产和工艺要求。结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。 (2)与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等宜采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。 (3)设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。

冻干粉针生产工艺规程通则

1.目的：建立冻干粉针生产工艺规程，确保冻干粉针的生产过程按规定程序进行。 2.范围：适用于冻干粉针生产的全过程。 3.责任者：生产管理部技术员、质量管理部QA 监督员、车间工艺员、各工段长、操作工。题目冻干粉针工艺规程通则编码 STP-TF （Z ） -1001-02 制定人制定日期审核人审核日期批准人批准日期颁发部门生产管理部颁发数量 3份执行日期替代 STP-TF （Z ） -1001-01 分发部门质量管理部、生产车间、生产管理部变更原因更换版本共 11 页第 1 页黑龙江澳利达奈德制药有限公司 HEILONGJIANG AOLIDANED PHARMACEUTICAL CO.,LTD . 标准技术规程

4.正文冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。操作过程及工艺条件 4.2.1洗瓶 4.2.1.1瓶子需经纯化水或注射用水冲洗，最终淋洗用μm滤膜滤过的注射用水至少冲洗一次。 4.2.1.2洗净的瓶子应在4小时内灭菌，灭菌温度设为350℃，时间在5分钟以上。 4.2.1.3隧道式干热灭菌器已灭菌/去热原瓶子的出口应在单向流保护罩内存放。 4.2.2胶塞清洗：丁基胶塞需用注射用水清洗，至最终淋洗水符合质量要求。 4.2.3胶塞的灭菌：经125℃灭菌150分钟。 4.2.4称量冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。

图例 D 级区 C 级区 B 级区 ﹡ A 级区非最终灭菌无菌冻干粉注射剂工艺流程及环境区域划分示意图

4.2.4.1按处方及SOP要求配料，记录原辅料代号、品名、批号并做好称量记录。 4.2.4.2称量及计算必须复核，操作人、复核人应在记录上签名。 4.2.4.3剩余的原辅料应封口贮存。 4.2.4.4天平及其他称重设备每次使用前应校正，并定期由计量部门专人校验，校验结果应予记录。 4.2.5配液 4.2. 5.1配制药液用的注射用水必须符合要求。 4.2. 5.2按品种进行在线控制。如测定PH值等。 4.2. 5.3凡接触药液的设备、管道和容器具，应根据SOP进行清洁，必要时进行灭菌处理。 4.2. 5.4在线控制用计量器具应按SOP要求校验后方可使用。 4.2. 5.5按批生产记录及SOP的要求做好各种记录。 4.2.6过滤

冻干粉针剂(化学制剂)生产质量技术指导原则

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作生产质量技术指导原则为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理 2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。

2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/3个月空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（即气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装置有接触并拿开后要加盖并尽快用适当的培养条件培养。 2.2.4应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。 2.2.5连续生产时,无菌区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。推荐设立送风机组故障的报警系统。

(完整版)冻干粉针制剂灌装车间设计

冻干粉针制剂灌装车间设计 0图纸目录 1．初步设计说明书 2．工艺设备一览表（简化表） 3．自控测量仪表设备一览表(略) 4．通风设备明细表（略） 5．工艺流程图 6．车间布置设备图 7．建筑平、立面图（略） 8．空调系统流程图（略） I 初步设计说明书 I—0 目录一、产品方案二、工艺过程简述三、主要设备选型四、主要原料、包装材料及动力系统消耗量（略）五、生产制度六、生产过程中间体分析（略）

七、仪表及自动控制（略）八、技术安全、防火及空气净化（略）九、车间配电（略）十、车间维修十一、车间布置十二、土建（略）十三、岗位定员（略）十四、存在问题及建议十五、主要技术经济指标(略) 附表： 1．工艺设备一览表 2．自控仪表一览表（略） 3．通风设备明细表（略）附图： 1．工艺流程图 2．车间设备布置图 3．建筑平、立面图（略） 4．空调系统流程图（略）

I—1 产品方案（一）产品名称和性质冻干粉针剂D，是一种常用的注射剂型，遇水溶解。（二）产品规格 5ml，采用7ml瓶存储。（三）产品包装方式无菌药用西林瓶包装，6瓶每盒。 I—2 工艺过程简述（一）胶塞的处理传统处理工艺：胶塞酸洗——自来水冲洗——胶塞洗涤机蒸汽煮，常水冲洗（搅拌）——注射用水冲洗，硅油搅拌，沥干——送胶塞干燥消毒机干燥消毒——由无菌室驱除，冷至室温备用现今有一步化的免洗胶塞，可省略以上步骤，取出灭菌后即可使用。（二）药液的配制采用封闭液体循环配制机组，原辅料投入后在密闭的配制罐和管路系统中自动完成浓配、稀配、砂蕊过滤器粗滤、微孔滤膜过滤器精滤。（三）西林瓶的处理西林瓶经过拨盘进入转笼。随着转笼的转动，由超声波清洗后，用针管插入式高压水、汽循环冲洗瓶内壁，喷淋装置洗瓶子外壁，从而达到清洗效果。转笼转一周后由拨盘推动的西林瓶将清洗好的瓶子呈散装形式自动进入隧道灭菌烘箱之中，并设有超声波元件损坏时由报警装置报警。在网带式隧遭灭菌烘箱智能系统的监控下，瓶子随网带的输送依次进入隧道灭菌箱的预热区，高温灭菌区(温度≥350℃,灭菌时间≥5min)和低温冷却区。网带速度无级调速。随后干燥灭菌的瓶子自动进入液体灌装半加塞机，供瓶转台把瓶子输送到拨瓶盘，通过蠕动泵精确地将液体灌入瓶中，并将胶塞加入瓶内。整个运转过程均在百级净化层流保护之下完成。（四）冻干、扎盖、灯检、贴签冻干机进行以下过程：首先预冻至产品共熔点10℃-20℃以下，将冷凝器内温度下降至-45℃以下，启动真空泵。待真空度达到一定的值后，打开阀门，通过加热系统加温，供

冻干粉针生产工艺规程通则

1.目的：建立冻干粉针生产工艺规程，确保冻干粉针的生产过程按规定程序进行。 2.范围：适用于冻干粉针生产的全过程。 3.责任者：生产管理部技术员、质量管理部QA 监督员、车间工艺员、各工段长、操作工。 4.正文 4.1冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。 4.2操作过程及工艺条件 4.2.1洗瓶 4.2.1.1瓶子需经纯化水或注射用水冲洗，最终淋洗用0.22μm 滤膜滤过的注射用水至少冲洗一次。 4.2.1.2洗净的瓶子应在4小时内灭菌，灭菌温度设为350℃，时间在5分钟以上。 4.2.1.3隧道式干热灭菌器已灭菌/去热原瓶子的出口应在单向流保护罩内存放。 4.2.2胶塞清洗：丁基胶塞需用注射用水清洗，至最终淋洗水符合质量要求。 4.2.3胶塞的灭菌：经125℃灭菌150分钟。 4.2.4称量冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。黑龙江澳利达奈德制药有限公司 HEILONGJIANG AOLIDANED PHARMACEUTICAL CO.,LTD . 标准技术规程

图例 ﹡ 4.2.4.1按处方及SOP 要求配料，记录原辅料代号、品名、批号并做好称量记录。 4.2.4.2称量及计算必须复核，操作人、复核人应在记录上签名。 4.2.4.3剩余的原辅料应封口贮存。 4.2.4.4天平及其他称重设备每次使用前应校正，并定期由计量部门专人校验，校验结果应予记录。 4.2.5配液 4.2. 5.1配制药液用的注射用水必须符合要求。 4.2.5.2按品种进行在线控制。如测定PH 值等。 4.2. 5.3凡接触药液的设备、管道和容器具，应根据SOP 进行清洁，必要时进行灭菌处理。 4.2. 5.4在线控制用计量器具应按SOP 要求校验后方可使用。 4.2.5.5按批生产记录及SOP 的要求做好各种记录。 4.2.6过滤 4.2.6.1在除菌滤器前采用适当的预过滤器，使用0.22μm 的滤器做除菌过滤。使用时，所有过滤器需用注射用水淋洗，并在灭菌后做完好性检查。 4.2.6.2药液过滤后，除菌过滤器须再次检查其完好性。 4.2.6.3应取少量除菌过滤前的药液，进行菌检，监控微生物污染状况。 4.2.6.4除菌过滤器不得隔天使用，除非通过验证。 4.2.7灌装

如何把药物制成冻干粉针工艺

如何把药物制成冻干粉针工艺干粉针是将药品的无菌溶液快速冻结到零下40度左右，然后在真空条件下，慢慢加热，使溶液的水分升华，同时保持冻结状态无菌粉注射剂。其常见的生产工艺是：先将药物按水针剂标准制成药液，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶半加塞，装入冻干机迅速冷冻至零下40度左右使药液成固态，在此状态下抽极限真空（<0.009Pa）将水分升华排出，药物有序结晶干燥成膨松晶体，升华完成后在真空状态下自动加塞，则无菌、真空、含水量＜0.01%的晶态冻干粉针就生产成了。因而在贮藏上一般的冻干粉针无需冷藏，常温保存即可。冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好：因为冻干粉针是在真空状态下制成和保存的，真空状态几乎无氧气，药品不会被氧化；冻干粉针含水量极低(<0.01%),不会被水解；冻干粉针制作过程严格无菌（达百级标准），不会被污染，所以冻干粉针稳定性好。冻干粉针也比一般粉针起效快，生物利用度高。这是因为冻干粉针特殊的生产工艺使药品均匀分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内，此结构扩大了药物的表面积，使得药物在单位时间内能接触到更多病菌，从而具有速效功能。壳聚糖形成的特殊冰架结构可使药品呈纳米状态存在于一个个微囊中，随血液循环到达病灶部位释放出来，提高了药物的生物利用度。冻干粉针的高科技体现在：冻干粉针除真空、无菌、含水量极低、制作过程速冻.升华等科技含量较高外，还有其以下高科技含量：（1）可使药物微囊化或形成脂质体：通过筛选冻干载体、调整冰架形状和微孔大小，可使药物微囊化或形成脂质体，通过筛选不同的微囊和脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。（2）通过调整载体和冻干工艺，可使两种药物在特定的环境条件下复合成复盐，后者可使两种药物同时抵达病灶，发挥协同作用，大大提高了抗菌药物的杀菌效能。且复盐使药物稳定性增强。之所以把药物制成冻干粉针原因在于：（1）有些药物稳定性差，或见水很容易分解，不能作成普通粉针或水针，只有作成冻干粉针才能很好发挥药效。（2）有些药物单品种稳定，与另一种药物配伍易发生反应，作成普通针剂不

年产600万支注射用前列地尔冻干粉针剂生产车间设计

陕西科技大学毕业设计（论文）任务书生命科学与工程学院药物制剂专业制剂051 班级学生：阳成题目：年产600万支注射用前列地尔冻干粉针剂生产车间设计毕业设计（论文）从2009 年1月3 日起到2009 年 6 月10 日课题的意义及培养目标：注射用前列地尔冻干粉针剂是目前用于治疗心血管疾病的药品之一，根据我国老龄人协会相关资料显示，2000年至2025年，我国65岁及以上老年人口占总人口的比例将从7％左右上升至超过12％，年龄结构已成为典型的老年型人口类型，日益严峻的老龄化趋势也意味着典型的老年病如：高血压、脑卒中和冠心病等疾病的危害将进一步加重，心脑血管病的流行及其严重危害已使其治疗药物成为临床不可缺少且地位极其重要的一大类药物。通过冻干粉针剂生产车间的设计，使学生对冻干粉针剂的制备工艺、质量控制等有一个全面认识，使学生掌握并熟悉冻干粉针剂的生产工艺及流程的设计和论证，物料平衡计算及车间平面设计和建筑要求等内容，对培养学生的工厂设计能力，知识综合应用能力有着重要的意义。通过完成设计题目，进行资料查阅与收集、工艺设计、设计图纸的绘制及撰写说明书，论文答辩，培养学生掌握工艺设计的方法和应用电子图板绘图能力，完成对学生知识应用能力，语言表达能力，提出问题、分析问题和解决问题的能力的培养，使学生具备一定工厂设计能力。设计（论文）所需收集的原始数据与资料： 1.《药品生产质量管理规范》、《医药工业洁净厂房设计规范》及《药品生产质量管理规范实施指南》等中的有关规定和要求； 2.冻干粉针剂设计要求的产量与设计条件、有关冻干粉针剂生产工艺的计算及设备选型要求； 3.冻干粉针剂生产线工艺布置、水、电、汽消耗等资料；

关于冻干粉针剂的三个问题

关于冻干粉针剂的三个问题大家下午好，这里有三个问题请教： 1、冻干粉针剂可见异物超标可能是什么原因造成的，对空瓶和胶塞的抽样检验可见异物都是合格的，料液的抽检同样合格，可是就是在灌装完毕半加塞之后再取样检验就出现可见异物不合格的情况。 2、冻干粉针剂在预冻阶段出现冻不均匀的情况，也就是一部分已经完全冻实，外观看是白色固形物；另一部分还是透明状，即使加长时间到6个或者8个小时，结果还是一样没什么变化。对此感觉困惑。 3、冻干粉针剂在冻干结束后，发现大部分产品出现了萎缩，严重的都凝固在瓶底一点点，最严重的直接成了少量溶液。说明一点，不是温差的原因。我考虑是捕水器的原因，但还没得到证实。 1、冻干粉针剂可见异物超标,我个人的看法是： a.如果是微粒，最有可能仍是胶塞所带来的，尤其对质量不稳定的胶塞，在溶液中很易产生白点异物，何况取样检验胶塞时也有样品代表性问题。 b.如果是其它异物，可能从料液中或设备表面带进的。 2、冻干粉针剂在预冻阶段出现冻不均匀的情况,我个人的看法是： a. 估计是预冻的温度高于共熔温度. b.也有可能是隔板的平整度不够，或冻干瓶接触隔板的面积不均匀。 3、冻干粉针剂在冻干结束后，产品出现了萎缩,我个人的看法是： a.可能是大量升华的后期升温的速度太快，以至制品中水的升华速度大于捕水器捕水速度，冻干不能维持高的真空状态，出现少量液态的水，将已干层的产品部分溶解或半溶解状态，将原有的水汽通道堵塞，制品出现”崩塌”现象而出现萎缩，最终没有完全升华出去的冰形成溶液。 b.可能是半压塞时盖在瓶口才严紧，使水份不易出来所致. c.有可能在放瓶时向里推得太里面，有部份瓶己脱离板面所致。 4.升华阶段五小时后保不住真空可能也是捕水器的能力不足或升温的速度太快的原因。由于对楼主公司的设备情况和产品及其操作情况都不了解情况下只能做一般解答，也不定能解决问题，所以仅作参考。

冻干粉针剂工艺

冻干粉针剂的工艺流程图及环境要求生产工艺流程及环境区域划分示意图入库

冻干粉针剂认证检查的要点冻干粉针剂指在低温真空的环境下先将配制好的药液预冻然后升华干燥成粉末状态的一种制剂。根据药品新版GMP原则要求，结合冻干粉针剂生产影响药品质量的关键环节，提出冻干粉针剂GMP检查要点，旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实。 1、机构与人员 a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。 b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。 c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。 2、厂房设施的管理要点及检查重点 a)洁净区：我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行；稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作应在10000级洁净区内进行；

物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。中国药典规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。 b)空气净化系统应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。 c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。 d)注射用水(WFI)系统以纯化水为原水，经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀，设计和安装应避免死角和盲管；储罐应密闭，并安装有经完整性检查合格的无菌级别的疏水性过

(整理)冻干粉针制剂灌装车间

冻干粉针制剂灌装车间专业：药剂设备制造与维护班级：药剂二班学号：0922201 姓名：白光辉

0 图纸目录： 1（Ⅰ）.初步设计说明书 2（Ⅱ）.工艺设备一览表（附化验室仪器） 3（Ⅲ）.自控仪表一览表（略） 4（Ⅳ）.通风设备明细表（略） 5（Ⅴ）.冻干粉针制剂灌装工艺流程图 6（Ⅵ）.车间设备布置图 7（Ⅶ）.建筑平、立面图（略） 8（Ⅷ）.空调系统流程图（略） Ⅰ—0 目录：一、产品方案（一）产品名称和性质（二）产品质量规格（三）产品包装方式二、工艺过程简述三、主要设备选型四、主要原料、辅料、包装材料及动力系统消耗量五、生产制度六、生产过程中间体分析七、仪表及自动控制八、技术保安、防火及空气净化（一）工艺物料的性质及生产过程的特点（二）消防（三）通风九、车间配电十、车间维修十一、车间布置十二、土建十三、岗位定员十四、存在的问题及建议十五、主要技术经济指标附表： 1、工艺设备一览表 2、自控仪表一览表（略） 3、通风设备明细表（略）附图： 1、冻干粉针制剂灌装工艺流程图 2、分装车间设备布置图（略） 3、建筑平、立面图（略）

4、空气调节系统流程图（略） Ⅰ—1 产品方案 1、产品名称冻干粉针制剂D 2、产品性质用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末、冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。 3、产品规格2ml（采用7ml瓶） 4、年产量2000万瓶日产量 6.7万瓶 5、包装方式一盒十瓶，纸盒包装 Ⅰ—2 工艺过程简述一、胶塞的处理先在胶塞酸洗灌（6101）中加入适量常水，再加工业盐酸配制成2%的水溶液，然后将橡胶塞倒入并浸没在水溶液中，搅拌1小时；放掉酸水，用自来水冲洗后，将橡胶塞移入胶塞洗涤机（6102）中加水、通蒸汽煮沸5分钟；停止通汽、用常水冲洗（搅拌）2小时，再用脱盐水冲洗两次，第三次加二甲基硅油搅拌半小时，沥干；送胶塞干燥消毒剂（6103）中，在115°~120°C下进行3小时干燥消毒，然后由无菌室内取出，冷至室温备用。二、原料的处理原料瓶先用清水揩净表面浮沉，再用石碳酸溶液揩擦一遍，然后放入原料消毒间，其门用胶布封好，再通甲醛蒸汽进行消毒，最后由无菌室取出备用。药品原料送到配液室进行配液（液体制剂比重1.2）并且过滤。三、空瓶的处理空瓶在毛刷洗瓶机（6206）上经自来水冲及毛刷刷洗内外壁，再经脱盐水冲洗后由传送带（6207）送至隧道烘箱（6208），在350°~400°C的高温下干燥灭菌。四、灌装以干燥消毒灭菌的空瓶在传送带（6401）三先经检查，将不合格挑出，合格瓶送至灌装机（6402）进行装粉及压橡胶塞。五、冷冻干燥经灌装后，将产品送入冻干机（6501），进行冷冻干燥。将处理好的产品溶液在干燥箱内预冻，温度应低于产品的共熔点10°~20°C，同时将冷凝器温度下降至-45°C以下，启动真空泵，当真空度达到13.33°Pa以下时关闭冷冻机，下约3°~5°C时，为此温度直至除去自由水。然后再进行一次解析干燥，除去部分结合水。六、轧盖、包装通过轧盖传送带（6601），送至轧盖机（6602）经120°C烘干1小时的铝盖套入并扎紧；再通过灯检传送带（6603），在日光灯下进行目检，合格瓶送至自动贴签机（6704）上，先经烫蜡封口，然后再进行贴瓶签；贴好瓶签的成品人工进行50瓶装盒，每盒放说明书一张，经检查无缺瓶、破瓶或漏贴、歪贴等，就进行封盒，每20盒装入麻板箱交库。

冻干粉针剂生产过程贮存条件验证报告

XXXX药业股份有限公司GMP文件验证报告冻干粉针剂生产过程贮存条件验证报告文件类别：技术验证车间：冻干车间 XXXX药业股份有限公司

目录 1、目的 (5) 2、适用范围 (5) 3、职责 (5) 4、验证内容 (5) 5、检验结果汇总 (6) 6、验证偏差及处理 (9) 7、验证结论及评价报告 (10) 8、验证报告批准书 (11)

1、目的：考察应在冷处存放，对温度较敏感的冻干粉针剂分装后的半成品在30℃下存放5天色级、浊度、有关物质、含量是否发生变化。 2、适用范围：注射用细辛脑、注射用硫酸长春地辛、注射用酒石酸长春瑞滨注射用三磷酸胞苷二钠在车间贮存条件的验证。 3、职责 3.1 验证小组负责验证报告的起草。 3.2生产车间在验证小组的指导下进行验证工作的实施。 3.3 QA负责验证工作的现场监督,QC负责验证中的检验。 3.4 验证小组组长负责验证工作的总结评价 3.5 生产部、QC经理负责验证方案的审核，验证委员会主任负责验证报告的批准。 4、验证内容验证方法：根据以上各品种在2006，2007年验证的三批产品的验证结果，结合这些批次的产品24个月后的稳定性考察结果做回顾性验证，具体验证方法如下： 4.1、注射用细辛脑： ⑴车间在生产以上品种时，取轧盖后的半成品3支检验，验证产品色级、浊度、有关物质、含量的变化情况。 ⑵轧盖后的半成品在车间30℃下贮存5天后取样三支检验，验证产品色级、浊度、有关物质、含量的变化情况。 (3)对此批样品做稳定性考察，长期24个月后取样检验色级、浊度、有关物质、含量，验证色级、浊度、有关物质、含量在效期内的变化情况。结果汇总见表1. 4.2、注射用硫酸长春地辛验证过程同注射用细辛脑，结果汇总见表2。 4.3、注射用长春瑞滨的验证过程同注射用细辛脑，结果汇总见表3。 4.4、注射用三磷酸胞苷二钠验证过程同注射用细辛脑，结果汇总见表4。 4.5. 通过回顾产品在分装前，分装结束后30℃下贮存5天及稳定性试验长期24个月的检验结果，评价产品在效期内的稳定性，进而评价分装后的半成品在车间贮存条件的合理性。 5.检验结果汇总表1 注射用细辛脑的检验结果汇总

冻干粉针异常现象总结

冻干粉针异常现象总结简言：博医康一直致力于小试、中试、生产型真空冷冻干燥设备的研发、生产。在长期服务客户的过程中，发现广大冻干机使用客户在冻干粉针的生产过程中，经常会出现一些异常情况，影响产品质量。生产人员必须从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制、操作员工的卫生情况等多方面进行有效控制，并对生产设备、洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品的异常现象，提高产品质量。博医康通过多方收集整理冻干粉针存在的问题并归纳总结解决方案以提供给广大用户作为生产过程参考。冻干粉针基本存在的现象如下：现象一：含水量超标冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。造成其含水量超过标准的主要原因是：装入容器的药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。措施：生产人员须针对不同原因采取相应的解决方法。如按药液体积调整西林瓶规格，减少装液厚度，一般应控制在10~15mm；加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度不高的原因，排除泄漏点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60℃以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格；对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。现象二：喷瓶喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成。措施：为了防止喷瓶，应严格控制预冻温度在共熔点以下10℃~20℃，并保持2小时以上，使药品冻实后再升温。同时升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点。这样可以克服喷瓶现象。现象三：外观不合格冻干粉针的正常外观应是颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积、形状基本不变，形成块状或海绵状团块结构。但是，如果溶液重量浓度大于30%，则制品易出现萎缩、塌陷、不饱满的情况。另外，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出。这时如果溶液浓度太高，分子之间的间隙小、通气性差，水蒸气穿过阻力较大，大量水分子来不及逸出，在干燥层停滞时间长，使部分已干燥药物逐渐潮解，会使制品体积收缩，外形不饱满或塌陷。如果药液重量浓度低于4%，在抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散；或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会消散，使制品成空洞状。还有一种情况是药液浓度太低，使制品疏松易引湿，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度过低，一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁。在冻干工艺方面，如果药液厚度大于20mm，干燥时间延长，也会造成产品外观不合格。另外，在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。措施：合理设计冻干溶液的配方。一般重量浓度在4%~25%之间为宜，最佳浓度在10%~15%。若浓度低于4%，可适当添加赋形剂(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若浓

按照新版GMP要求设计的冻干粉针和无菌分装车间的平面布局图

按照新版GMP要求设计的冻干粉针和无菌分装车间的平面布局图，请各位专家指教一下！朋友们：我已经按照新版GMP要求，重新设计了图纸，请专家们提提建议，指导一下！不胜感激，谢谢！大家好，以上是新设计的冻干粉针和粉针分装大的车间平面布局图。对于我的问题，谢谢大家热心的解答。有些问题在大家的指导下已经弄清楚了，但还有一些疑问和不明确的地方还需要探讨，请各位专家不吝赐教。一、通过解答已经明白的问题： 1. 称量配制都在万级是可以的。 2. 十万级可以不必一定要有独立的废弃物传递室，可以走胶塞、铝盖等的物流通道。 3. 轧盖级别设置应该按照新版GMP要求设置在A/B级下，但与灌装的人流通道不一定要分开。 4. 普通区域的物流通道与人流通道最好不要交叉或少交叉，但不必要求绝对不存在交叉。 5. 冻干灌装与粉针灌装不可共用一个房间。 6. 卫生间设置不合理，但已经没办法改变，楼已经建好了，粪池就在那附近，改不了了。 7. 拆包间需设水池进行外清；二、还存在疑问和需要进一步探讨的问题 1 空调间的万级空调箱和十万级空调箱最好不共用。但我现在还不知道明确的理由，以及应该怎样根据A、B、C、D 级进行设置，需要高手指点。

对于空调机箱应该有三个，分别是：B（灌装区、轧盖）、C（配液区）、D（瓶洗、烘干）。现在是否有规定一定要这样做。 2 轧盖如果设置在A/B级下，那轧盖后的产品应该怎样通过轨道向一般生产区灯检岗位传递呢，怎样设置缓冲才合理？ 3 灌装间（百级）与一般区的走廊直接相连，这设计可以吗？请高手指点。 4 物料不可以跨级别传递，不能直接从一般区传入10000级区。那原辅料应怎样进入万级称量间呢？ 5 工器具清洗池上方和整衣台上方需要A级层流罩；是否一定要这样严格，因为器具和洁净服还要进一步灭菌呢，那这层流是否可以不要？ 6 无菌衣与器具灭菌共用一个灭菌柜不可以吗？我觉得器具灭菌柜利用率不是很高，所以觉得共用可以。洁净服灭菌后传递到更衣室，这样省一个灭菌柜可降低点成本，不知会存在什么不合理因素，请指教。 7 灌装间整个都设置成百级这样不合理，空调的负荷可能会过重，应设置局部百级。但我觉得那样要设置好多局部百级，隧道烘箱瓶子出口、冻干机入口、灌装机上部、灭菌器具存放上部、胶塞接收上部、铝盖接收上部、轧盖机上部等。灭菌瓶子通过轨道传递到灌装机要有百级保护，压塞后产品通过轨道从灌装间传递到轧盖间也要百级保护。这样百级做起来不是很麻烦？不是百级的空间已经剩下很小了。所以我当时想干脆整个灌装房间都设置成百级，不知我这样理解有没有严重问题？ 8 消毒剂生产结束后从器具清洗间或从灌装间传递粉的传递窗进入灌装无菌区可以吗？废弃物生产结束后也从器具清洗间传入万级，再传出洁净区，应该可以吧？ 9 器具用2%的NAOH除热原，清洗后立即包装，然后灭菌，那样我就不需要干热灭菌了，这样应该可行吧？ 10 十万级消毒液放在洁具存放间。本来想单独设立，但考虑弄那么多房间觉得也没那么大的必要性，况且十万级的消毒液应该不需要过滤除菌处理吧？那样空间就不需要很大，合并在洁具间我觉的可以通过？不知这理由是否充分？ 11 图中十万级洁净区的器具和工具等没有单独设置进入通道，我想应该随瓶、塞、盖的进入可以吧？

冻干粉针剂生产设备验证

第三章冻干粉针剂生产设备验证第一节验证方案的准备冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）。详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述，因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上。冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。验证方案中还应包括标准操作规程（SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果，空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度，搁板温度的控制精度，干燥箱内部压力状态，压力控制精度，获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档。不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质，需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案。因此，在验证方案制定前，要进行充分的准备。一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。第二节冻干有关技术文件的确认要求一、冻干机械系统如前所述，一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成。这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义，验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。二、测量仪器的校验和维修冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。由于仪器仪表都有测量误差（该误差值为测定值减去真实值），所以在仪表使用中

注射剂生产车间工程设计[001]

注射剂生产车间工程设计最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。

关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。

(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。车间设计举例图车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。

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冻干粉针剂生产工艺验证方案

1.验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。2.验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。 3.验证组织及职责 3.1验证小组成员：成员：组长： 3.2验证领导小组职责 3.2.1负责验证方案的审批。 3.2.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3.2.3负责验证数据及结果的审核。 3.2.4负责验证报告的审批。 3.2.5负责发放验证证书。 3.2.6负责再验证周期的确认。 3.3公用工程部职责 3.3.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。 3.3.2负责仪器、仪表、量具等的校正。 3.3.3负责设备的维护保养。

3.4质量保证部职责 3.4.1负责拟订验证方案。 3.4.2负责取样及对样品的检验。 3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。 3.5生产技术部职责 3.5.1负责验证方案的实施。 3.5.2负责设备的操作。 4.有关背景材料 4.1概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用×××为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。 4.2验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。 4.3工艺规程注射用×××工艺规程。 4.4工艺流程图见下页 4.5生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。

阿奇霉素冻干粉针剂工艺

阿奇霉素冻干粉针剂试制的实用工艺本品系采用阿奇霉素无菌冻干粉针剂，按干品计算每mg效价必须>600阿奇霉素。其操作过程为：单位原料—称量—配剂—除菌过滤—灌装—半加塞—冷冻干燥—轧盖—灯检。本产品从西林瓶的清洗、灭菌到灌装，配剂在局部百级的洁净室中进行，胶塞和铝塑盖的消毒在灭菌柜中进行，使用时在万级洁净区的局部百级环境中进行操作。灌装后进行半加塞，装满一托盘后立即加套圈送入博医康Pilot10-15T干燥机冻干，待冻干结束后压塞、出柜送入轧盖、灯检、贴签。我们将试制的三批产品按药典进行全面检测，完全符合药典要求并作为GMP 产品认证产品上报。试制工艺过程如下： 1．在配制好的阿奇霉素粉针剂溶液要除菌过滤时，取消了常规的粗滤、精滤几道复杂工艺，而几种不同的孔径的滤膜重叠在一起，全过程一次完成，达到了除菌效果，比分几次过滤造成损失要少得多，且药液澄清透明无毛点，符合GMP要求。 2．使用不锈钢限位器。产品冻干后，在干燥箱内进行真空压塞封口时，为了不受产品的数量限制，各层搁板上可放置不锈钢限位器，使不同规格的产品都可同样进行压塞封口，保证产品小瓶不被压坏。 3．在容器小，冻干产品装量多的情况下，再无法用双倍水样法和真空压力回升法来确定冻干何时结束时，可采用注射用水与产品一起冻干，根据注射用水升华完毕就可确定产品冻干的结束时间。 4．在冻干过程中利用博医康Pilot10-15T冻干机自身系统调节真空度，并控制在8-13Pa，而大部分时间真空泵不运转，全程时间可缩短6-8小时。在冻干最初阶段，真空泵一般停止30分钟起动一次，每次运转5-7分钟，但冻干后期真空泵每隔2-3小时才运转一次，时间约5分钟，节约了能源（水电）和机器的磨损，提高了产品的质量，降低了成本。 5．当某些产品溶液冻结后，由于蒸发面积大，瓶口小，无法使用半加塞冻干时，只好直接敞开瓶口冻干，待冻干结束后取出产品瓶，用手工无菌操作将丁基胶塞盖在瓶口上，任其自然摆放，再送入能自动压塞的冻干机干箱内抽真空2小时，真空度控制在40Pa左右时，再进行自动压塞封口，出箱后经高频火花真空检测仪，逐瓶检测，其真空率高达99.5％左右。 6．在使用博医康Pilot10-15T冻干机对产品预冻时，可先将板层进行预冷，在装载较大量西林瓶时可设置装载温度。这样就可以使所有板层的西林瓶温度均一，减少温度差异性。根据预冻工艺可经过2-3阶段预冻过程将制品预冻完成，此过程利于阿奇霉素冻干粉针剂的冻干效果，也是阿奇霉素冻干粉针剂冻干成功的关键。