药品上市后再评价工作的现状与思考

药品上市后变更管理办法

药品上市后变更管理办法： 第一章总则 第一条【目的】为进一步规范药品上市后变更，强化药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）药品上市后变更管理责任，根据《药品管理法》《疫苗管理法》和《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号），制定本办法。 第二条【适用范围】本办法所指药品上市后变更是指持有人药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更，以及变更指导原则列明的变更情形，分为生产监管事项变更和注册管理事项变更。 第三条【鼓励变更改进原则】持有人应主动开展药品上市后研究，实现药品上市后全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。 药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响或带来潜在风险。 第四条【持有人义务和分类管理原则】持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系；根据有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关指导原则制订实施内部变

更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点，经充分研究和验证后确定变更管理类别。 第五条【变更分类管理】变更管理类别分为重大变更、中等变更和微小变更，分别按照《药品注册管理办法》有关规定经批准、备案后实施或报告，持有人对报送资料的真实性、准确性和完整性负责。 第六条【变更管理职责】国家药品监督管理局负责组织制定药品上市后变更管理规定和有关技术指导原则，指导持有人对药品上市后变更进行研究；负责药品上市后注册管理事项重大变更及境外生产药品的中等和微小变更管理，依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。 省级药品监督管理部门依职责负责辖区内持有人药品上市后变更的许可、备案、报告等管理工作，依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。 第二章变更情形 第一节变更情形分类 第七条【生产监管事项变更管理】生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更，具体变更管理要求按照《药品生产监督管理办法》的有关规定执行。 第八条【注册管理事项变更管理】注册管理事项变更包括持有人、药品批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更以及变更指导原则列明的变更情形。

药品上市后再评价工作的现状与思考_颜敏

论坛 药品上市后再评价工作的现状与思考 颜敏吴晔王兰明李少丽 (国家药品监督管理局药品评价中心,北京100061) 1药品上市后再评价的概念 1.1药品上市后再评价的含义药品上市后再评价是指根据医药学的最新学术水平,从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面,对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。 1.2药品上市后再评价的必要性 1.2.1药品上市前研究的局限性在药品上市前临床研究过程中,受到许多人为因素的限制(局限性):1病例少上市前药品的临床试验病例数较少,我国5新药审批办法6规定?期临床试验20~30例,ò期临床试验病例100对,ó临床试验病例300例以上;o研究时间短上市前药品的临床试验过程一般较短,观察期相应较短;?试验对象年龄范围窄上市前药品不具备在特殊患者人群(如老年、儿童患者)中使用的实际经验;?用药条件控制较严有心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常的患者不参加试验;?目的单纯药品上市前研究主要考察疗效,临床试验的观察指标只限于试验所规定内容,未列入试验内容的一般不予评价。 由于上述原因,一些发生频率低于1%的不良反应(ADRs)和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADRs未能发现。因此,药品在ADRs发现与管理上存在时滞现象,见表1[1]。 表1药品ADRs的发现、毒性表现及管理时滞 药品毒性表现受害人/发生率上市年份警觉年份证实年份管制年份非那西丁肾损害、溶血肾损害2000余例,死亡500余例1887195319591974异丙基肾上腺素气雾剂严重心律失常、心衰死亡约3500例1961196519681968心得宁皮炎至少2257例有毒性反应1970197219741975角膜结膜炎1970197419751975 硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚下代阴道腺癌少女阴道腺癌300余例1948197019711971 药品上市前研究的局限性不仅是不良反应的脱漏,对药物有效作用资料同样存在脱漏。这是因为受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素,在上市前均缺少研究,见表2[2]。 表2药品上市后临床实践中开发的新适应证药品原适应证新适应证 心得安抗心律失常降压、偏头痛、预防心肌梗死阿罗嘌呤辅助抗Ca抗痛风 利多卡因局麻抗心律失常、复合麻醉 三环类用于安定主要用于抗忧郁 异丙嗪抗组织胺强化麻醉 金刚胺抗病毒抗帕金森病 1.2.2临床不合理用药的严重性合理使用药品是以当代的系统化综合医药学、管理学知识指导用药,使药物治疗符合安全、有效、经济的基本要求。临床不合理用药主要表现在用药指证不明确、违反禁忌证、疗程过长或过短、给药途径不适宜、合并用药过多等。不合理用药的药品主要涉及到抗生素、解热镇痛、肾上腺皮质激素等品种。目前世界各国都存在着大量的不合理用药现象,见表3。 表3部分国家的教学医院中抗生素的不合理使用情况国家(年份)不合理用药(%)种类/部门 加拿大(1997)42外科 50妇科 12内科 美国(1978)41所有住院患者 澳大利亚(1979)86~91预防用药 加拿大(1980)30儿内科 63儿外科 澳大利亚(1983)48所有部门 科威特(1988)39儿科住院患者 澳大利亚(1990)64使用万古霉素的患者泰国91所有部门 南非(1991)54妇科住院患者 22~100无使用限制的抗生素泰国41所有部门 79.7外科预防用药 40.2资料记载的感染 我国不合理用药的发生率从回顾性病例分析得到的数字约为住院病例的19.6~20%,即有1/5~1/4的住院患者存在不合理用药[3],造成了临 ) 433 )

药品上市后指导原则

药品上市后临床试验指导原则（草案） 一、前言 上市后药品临床试验是指药品批准上市后所进行的临床试验，目的是扩大对上市药品有效性的了解，确认该药品在实际使用情况下对广泛人群的安全性。由于药品上市前临床试验的局限性，致使药品上市后临床试验成为不可或缺的研究研究方法之一。本指导原则是根据上市后药品临床试验的特点提出，上市后药品临床试验在临床设计中应充分考虑上市后特点，并遵从《临床试验质量管理规范》。 本指导原则旨在使申办者正确理解上市后临床试验，在遵守药品上市后临床试验规范的同时，合理设计并规范操作临床试验，为临床安全合理用药提供科学依据。 本指导原则指导范围包括：IV临床试验、有关管理部门要求开展的有效性或安全性临床试验、申办者发起的科学研究等。 二、上市后药品临床试验设计规范 1、临床试验类型和要求 上市后药品临床试验分为随机对照试验和大规模单纯试验。随机对照试验侧重有效性，大规模单纯试验针对安全性。 （1）有效性研究 药品上市后的有效性研究应针对广泛使用人群。药品疗效在上市前的临床试验中已通过严格选择的人群得到评价，但是药品在广泛人群中的疗效仍是未知。因此，上市前临床试验得出的结论不能直接地推论到一般人群。上市后临床试验纳入上市前临床试验排除的人群（如老年人等）更能反应临床实际使用情况。药品上市后的有效性研究应考察与其他治疗方法相比的特点，上市前的临床试验更多关注的是药品的有效性，试验设计有可能与安慰剂做比较，与其他治疗方法相比的特点了解不充分。因此，药品上市后需要了解与其他各种治疗方法相比的特点和优劣。药品上市后的有效性研究应针对上市前因样本量小和时间所限未能考察和解决的问题而进行研究，内容可包括药品远期疗效、具体给药方案、合并用药、对生命质量影响、对终点事件的干预程度等。 (2)安全性研究 药品上市前临床试验获得的安全性数据是初步的，不是结论，而上市后临床试验为进一步研究药品的安全性提供了理想场所，这是因为上市后研究是在合理的控制和严密的监视下进行的，由此得出的数据比其他任何方法如自发报告系统等途径获得的资料更可靠，尤其是不良反应发生率可以精确地估算出来，这对研究新的严重不良反应尤为重要。药品上市后临床试验的研究重点应放在发现新的、严重的不良反应，而不仅仅是已知和一般的不良反应。研究内容可包括：不良反应发生率、新的、严重的不良反应、不良反应类型、不良反应的严重程度和愈后、药物相互作用等。 2、方案内容 临床试验方案是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。试验方案必须明确阐述科学目的，详述入选病例的类型、样本数的统计学标准、随机方案的细节、确切的统计学方法、试验结果公开的原则。方案要清楚列出试验的方法，包括研究者如何获得知情同意，不良事件如何处理。药品不良反应的报告与现行上市药

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

浅析我国药品上市后再评价体系

浅析我国药品上市后再评价体系 发表时间：2012-08-21T11:01:02.840Z 来源：《医药前沿》2012年第4期供稿作者：韩杨[导读] 药品在保障人体健康中发挥着重要作用，但同时药品在疾病治疗过程中也常伴随出现与用药目的无关甚至相反的有害作用。韩杨（黑龙江中医药大学 1 5 0 0 4 0 ）【摘要】我国药品上市后再评价工作起步较晚，目前当务之急是尽快制定系统的法律法规，并结合新的监管体制来有效的控制药品上市后 的风险，进一步保障广大公众的用药安全。【关键词】药品上市后再评价法律法规制度监管体制药品在保障人体健康中发挥着重要作用，但同时药品在疾病治疗过程中也常伴随出现与用药目的无关甚至相反的有害作用，它能给人类带来伤害，造成残疾，甚至死亡。百余年来，世界上屡屡发生的药害事件引起了医药工作者的密切关注，世界各国药品监督管理部门也逐渐意识到加强药品上市后监测管理的必要性和紧迫性。从20世纪60年代开始，世界各国纷纷建立上市后药品监测管理制度和组织机构，对上市后的药品进行再评价。药品上市后再评价在我国药品监督管理工作上既是重要环节，也是极其薄弱的环节。与药品上市前评价相比，其更利于全面评价药品的安全性及有效性，并能对药品的使用进行及时监控，在发生药品安全事故时可提供相应的技术支持。但从整个医药行业分析，我国药品上市后再评价远远滞后于上市前评价。但药品上市后再评价的重要性已不容置疑。 1 我国药品上市后再评价体系的现状 药品上市后再评价是一项不可或缺、涉及面广、环节较复杂的系统性工程，而我国在这方面的工作却极其缺乏。近年来，国内频频出现药品不良事件，这与我国在药品上市后再评价体系方面的欠缺不无关系。笔者认为以下几点现象是造成我国此项体系相对滞后的主要原因。 1.1 概念模糊不清 目前在我国，药品上市后再评价并没有统一的、全面的概念。各界相关人士对此也是理解不一，从而导致我们对药品上市后再评价的范畴、主体、目的及模式的含糊不清。此问题不仅给建立规范的药品上市后再评价体系带来了诸多混杂因素，也对其作为一项职能工作和监管制度的落实造成了直接、有力的影响。 1.2 有效的、系统的法律法规缺失 药品上市后再评价法律法规的缺失已成为制度瓶颈。我国有关药品上市后再评价还没有出台专门的管理办法，有关规定只在《药品管理法》第三十三条和2011年7月1日，由国家食品药品监督管理局颁布并实施的新版《药品不良反应报告和监测管理办法》中稍有体现。虽然早在2007年4月17日, 国务院办公厅关于印发国家食品药品安全“ 十一五”规划中提出, 要完善上市后药品监管体系,完善药品不良反应监测网络,规范药品不良反应报告和监测制度, 强化药品不良反应报告责任；制定实施《药品再评价管理办法》, 制订配套的技术规范与指南, 对已上市药品分期分批开展再评价研究；建立并完善上市后药品监测、预警、应急、撤市、淘汰的风险管理长效机制[1]，但是上述法律法规至今迟迟未出台。目前政府部门、企业、社会等各自承担的职责不明确，药品上市后再评价的内容、实施方式、工作方案和工作程序等也没有明确规定。以至于社会的各个层面（企业、医务工作者、公众等）对我国药品现状及药品上市后再评价工作没有清醒、正确的认识。在如今这样的法治社会却无法可依，从而导致了药品上市后再评价一度陷入被忽视的境地，且此项工作几乎处于停滞状态。药品上市后再评价法律法规的缺位必然会导致药品上市后监管的不到位，在法制理念深入人心的今天，如果没有相应法律法规的支持，就不可能从行政角度来改变目前的监管现状。药品上市后再评价的重要性迫使我国药品监督管理部门需要尽早制定健全的、有效的、符合我国国情的法律法规，来更好地为公众用药安全提供良好保障。 1.3 专业技术人员含金量较低 我国药品上市后再评价工作起步较晚，没有切实可行的经验可循，以至于我们所谓的专业技术人员并不如我们所想的那样专业，大部分药品再评价工作人员未进行良好的高级培训，甚至有些专业人员对药品上市后再评价并不十分了解。如此技术含量怎能胜任此项程序繁杂、科技含量极高的任务？怎能确保我国医药产业的良性循环？又怎能让广大人民群众的身体健康和生命安全得到保障呢？ 1.4 责任主体对其重视程度不够 按照《药品管理法》及相关规定，制药企业是药品上市后再评价的责任主体。药品是特殊商品，这对于制药企业，无论是从社会责任还是法律责任来讲，其都应该承担起药品上市后再评价工作的主要责任。在制药企业内部，药品上市后再评价的工作一般归于质量技术部门，而这个部门同时还要肩负药品的开发和生产管理责任，对他们而言，药品不良反应监测与药品上市后再评价工作是“非常次要的”，几乎未建立完善的上市后跟踪服务。[2] 2 对构建我国药品上市后再评价体系的展望 虽然近几年来，国家食品药品监督管理局药品评价中心结合我国国情及药品上市后再评价的内容、管理模式、评价方法学等问题，选择部分药品开展了再评价的试点工作。并且通过这些工作，我们对药品再评价的内涵、国外现状及技术管理模式、技术评价方法以及行政管理措施等方面有了较深刻的认识，也为开展我国的药品上市后再评价工作奠定了基础。[3]但是亟待解决的根本性问题还是存在的。 2.1 制定完善的法律法规制度 要做好药品上市后再评价工作，不能仅仅用一二项条款或一两句话就概括决定，而应该制定有效的配套法规来更好的完成我国药品上市后再评价工作。 我国在药品上市后再评价法规方面除《药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》外，国家还应制定《药品上市后再评价管理办法》及《实施细则》和《药品上市后再评价规范》等相关法律、法规文件，形成有力的药品上市后再评价制度和体系。[4]在这些法规中，应对药品上市后再评价概念,基本原则，政府、制药企业、医疗机构部门等各自的职责，有关部门人员配备要求,药品上市后再评价的管理程序，药品上市后再评价的机构设置及实施办法，药品上市后再评价的形式及内容和方法，药品上市后再评价结果的处理及相关的权利与处罚原则等给予明确的规定；同时还应提供相应的专业技术评价指南，例如：《药品上市后再评价质量管理规范》和《药品上市后再评价指导原则》等也应有明确的规定及要求。只有通过法规形式加以规范，才能确保药品上市后再评价工作在我国能正确、有效的开展及实施。 2.2 实施权力制衡的多部门监管体制

化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册

化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册 1. 背景 在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制是审评审批决策的要素；上市后研究更是药品全生命周期监管的重要环节。我国的药品注册法规体系对上市后研究有明确的要求，如在《药品注册管理办法》（2007版）中规定，以下新药应进行上市后研究（Ⅳ期临床试验）：化药属于注册分类1和2类；生物制品新药等。虽然有上述规定，但由于各种原因，长期以来，我国未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。严重影响了对上市后药品的动态评估和全生命周期监管。为尽快弥补这一不足，药品审评中心起草制定了《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范（草案）》，为使该规范能够良好实施，作为这一文件的配套文件，特制定本手册。本技术指导手册主要从技术角度为申办人提供指导。 2. 研究目的 基于不同的药物研发和监管历史，在对于药品安全、有效、质量可控的基本认识相同的情况下，不同的国家，对药品注册上市基本条件尺度的把握上会有所不同。现实情况下，我国上市前临床研究的水平和质量相对薄弱，而临床对突破性治疗的需求非常强烈，这在一定程度上都影响到新药上市前证据的强度。因而，者要求我们的上市后研究在关注安全性问题之外，可能要求更加丰富的临床药理学研究，可能要求增加随机对照临床试验以强化有效性数据等。因而，对目前我国的上市后研究的目的应有以下内容：评估药物在普通或特殊人群中使用的获益与风险 评价药物广泛使用条件下的有效性 评估已知与药物使用有关的严重风险 评估与药物使用有关的严重风险信号 当数据提示存在严重风险的可能性时，鉴定其是否为非预期的严重风险 进一步完善药物上市前的有效性数据 完善临床药理学信息

我国药品上市后的再评价

我国药品上市后的再评价 1 基本理论 药品上市后再评价是通过药品不良反应监测、药物流行病学调查和临床试验等方法，对药品在使用过程中的疗效、不良反应、药物相互作用、特殊人群的用药情况及药物风险/效益比等进行监测和评价。其中包括：药品有效性研究（疗效评价），药品不良反应研究（安全性评价），药物经济学研究（经济性评价），药品质量评价。 1.1 药品有效性研究(疗效评价）：鉴于上市前研究的局限性，药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应和新的适应证以及临床中存在的可影响药品疗效的各种因素（治疗方案、患者年龄生理状况、合并用药、食物等）的研究是上市后再评价的重要内容。上市后的有效性再评价可以充分补充上市前研究的不足，对全面认识药物的性质、掌握应用规律具有重要的意义。有效性再评价的内容包括对现有临床疗效的再评价、新适应证疗效的再评价，并根据具体情况采取相应措施。药品的有效性评价可借助于药效学、药代动力学、药剂学等方法及临床疗效的方法给予评价。 1.2 药品不良反应研究(安全性评价)：药品安全性评价是一个从实验室到临床，再从临床到实验室的多次往复过程。药品的不良反应研究实际是对上市前研究的支持和印证。在广大人群中考察经长期应用药品发生的不良反应，以及停药后发生的不良反应，同时研究不良反应发生的因素(机体、药品、给药方法、药物相互作用等)是药品上市后再评价的主要内容。可采取回顾性或前瞻性方法对药品的不良反应病例进行分析，必要时采取流行病学方法进行研究，以便得出准确的评价结果，然后根据评价结果采取必要措施。 1.3 药物经济学研究(经济性评价)：药物经济学研究是利用微观经济学的评价方法对药物治疗的方案进行评价，是对成本（投入）和结果（产出）进行的完整评价。经济学评价的目的是如何合理地选择和利用药物，以高效、安全、经济、节约地提供医疗保健服务，使患者得到最佳的治疗效果并承受最小的经济负担，以最合理地利用现有的药物资源和医疗资源。治疗费用上涨是世界难题，80年代兴起的药品经济学从社会角度出发，运用药物经济学的理论与方法通过对成本和相应效益两个方面进行比较，选择出最佳的医疗服务方案，因此这也是再评价的内容之一。主要有以下几种分析方法：最小成本分析方法（cost-minimization，CMA）、成本效果分析法（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本效用分析法（cost-utility analysis，CUA）、成本效益分析法（cost-benefit analysis，CBA）等。 1.4 药品质量评价：药品质量评价也是药品上市后再评价的重要内容，通过不断提高药品的控制标准和检测方法的准确性与精确性，为药品上市后安全有

药品上市后安全性监测(同名27237)

药品上市后安全性监测 摘要：药品上市后的安全性监测主要是对药品的不良反应进行继续观察。本文就分析药品不良反应的监测方法进行概述。 关键词：药品上市后安全性监测药物警戒 药品上市后进行安全性监测意义重大。鉴于药品上市前临床评价存在固有的局限性，药品生产上市并不意味着药品临床评价的结束，而是在临床实际应用条件下，在大样本人群应用中接受社考察的开始。药品上市后的安全性监测主要是对药品的不良反应进行继续观察，为药品的安全性再评价提供科学依据。许多国家从6O年代就开展药物不良反应监测。我国2011 年7 月1 日实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》有助于监测工作的开展，但目前监测体系建设尚不完善。需要借鉴国外的先进模式和经验，确保公众用药安全有效。任何一种药品必须在上市前经过严格、可靠的临床研究才能获批上市，但上市后的药品并非完全安全。近百年来发生约40 起重大件告诫人们：药品上市前的相关研究并不能完全保证药品的安全性，还应在药品上市后继续展跟踪研究，并对其安全性和有效性进行再评价。因此，药品上市并不意味着药品临床评价的终结，而是在临床实践、大样本人群的更为宽泛的应用，接受社会性考查的开始。 1 临床前研究的局限性 原创新药（化合物）在开发研究过程中，都会经过合成、筛选，临床前的动物体内试验，临床人体试验（I-Ⅲ期），但上市前的临床研究存在一定的时效性和局限性，药品的有效性、不良反应和给药方案等

难以完全确定。实验动物与人存在种属差异，难以预测全部不良反应，特别是主观反应，如头痛、晕、口干等；上市前的临床试验研究病例数少，观察指标一般仅限于试验所定的内容，难以发现发生率低于千分之一的不良反应；受实验周期的影响，一般难以发现迟发性的不良反应；实验对象范围窄，临床试验排除老人、儿童、孕妇、哺乳妇女等特殊人群参加存在心肾功能异常、精神异常、造血系统异常的患者一般也不纳入临床试验，所以难以确定该药品在特殊人群中的安全性和有效性；临床试验目的单纯，未列入试验的内容一般不予评价，安全性和有效性评价指标可能不全。· 2 我国目前药品上市后安全性监测的状况 我国目前对上市后药品的安全性监测主要是通过ADR 报告与监测的 方式进行。只有把“ADR 监测”做完善了，才能过渡到“药物警戒”，并针对存有安全隐患的品种，建立“风险管理”等系列上市后安全性监测和管理的制度。2011 年5 月4 日由卫生部签发的《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《办法》）已于2011 年7 月1 日正式实施[4]。这是保障我国开展ADR监测工作的重要法律基础。《办法》进一步明确了省、市、县各级监管部门和ADR 监测机构的职责；进一步规范了ADR 的报告和处置；增加了市、县两级监测机构对严重ADR、群体药品不良事件的调查、核实及处置要求；强化了药品生产企业在监测工作中的作用，同时引入重点监测，加强药品安全性监测和研究；增加了ADR 信息管理的内容，提高了对ADR 评价工作的技术要求。在《办法》这一法律体系支撑下，我国对于药品上市后安全监

化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范

化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范 1. 背景 研究药物上市前和上市后的整个生命周期，是有效性和安全性数据不断积累的过程，也是一个动态评估与决策的过程。药物上市申请的审评审批决策，是药物整个生命周期过程中的里程碑阶段。药品上市前，虽然对其质量、安全性、有效性和风险/获益进行了充分评估，满足了上市的基本要求，但由于上市前非临床和临床研究的局限性，不能充分反映临床实际应用条件下的有效性和安全性，仍会有一些研究留待上市后继续完善；药品上市后，在临床实践中，也可能会发现新问题，需要新的数据以帮助分析、判断，对其安全性和获益/风险进行再评价。因而在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制也是审评审批决策的要素，同时上市后研究又是上市前研究的重要延续，是药品全生命周期监管的重要环节。 回顾我国的药物研发和监管历程，一直存在着重上市前、轻上市后的情况。企业的药物研发不以满足患者的临床需求为中心，而是以市场为导向，以药品的注册上市为目标，研究工作围绕注册要求进行，而忽视上市后研究；长期的“仿制药”监管理念束缚了监管者的行动，未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。特别是当前我国的创新药物研发日益蓬勃发展，而除了上市前研究本身的局限性外，我国临床研究的水平和质量也相对薄弱，一些临床急需的突破性治疗上市前临床研究还会简化。因而，我国的上市后研究除了关注安全性以外，也特别需要临床有效性数据的补充。从临床实践角度，新的临床治疗也需要不断得到循证医学证据的更新。综上，目前我国药品上市后研究和评价的不足日显突出，药品的上市后研究在我国的药品监管体系中也已经日益重要，急需建立一个完整的药品上市后研究和评价体系。 本规范旨在立足国内药物研发与监管实际，借鉴国际先进监管机构经验，制定我国药品上市后研究的管理与技术规范，初步明确为什么要做上市后研究，由谁来做上市后研究，如何做上市后研究，上市后研究的管理，上市后研究结果的评价和使用等问题。 2. 管理规程 2.1 研究目的 药品注册监管机构，在分析上市前研究数据的基础上，结合上市后研究要求和上市

药品上市后变更管理办法

第一章总则 第一条【目的】为进一步规范药品上市后变更，强化药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）药品上市后变更管理责任，根据《药品管理法》《疫苗管理法》和《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号），制定本办法。 第二条【适用范围】本办法所指药品上市后变更是指持有人药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更，以及变更指导原则列明的变更情形，分为生产监管事项变更和注册管理事项变更。 第三条【鼓励变更改进原则】持有人应主动开展药品上市后研究，实现药品上市后全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。 药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响或带来潜在风险。 第四条【持有人义务和分类管理原则】持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系；根据有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关指导原则制订实施内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点，经充分研究和验证后确定变更管理类别。

第五条【变更分类管理】变更管理类别分为重大变更、中等变更和微小变更，分别按照《药品注册管理办法》有关规定经批准、备案后实施或报告，持有人对报送资料的真实性、准确性和完整性负责。 第六条【变更管理职责】国家药品监督管理局负责组织制定药品上市后变更管理规定和有关技术指导原则，指导持有人对药品上市后变更进行研究；负责药品上市后注册管理事项重大变更及境外生产药品的中等和微小变更管理，依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。 省级药品监督管理部门依职责负责辖区内持有人药品上市后变更的许可、备案、报告等管理工作，依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。 第二章变更情形 第一节变更情形分类 第七条【生产监管事项变更管理】生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更，具体变更管理要求按照《药品生产监督管理办法》的有关规定执行。 第八条【注册管理事项变更管理】注册管理事项变更包括持有人、药品批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更以及变更指导原则列明的变更情形。 注册管理事项变更程序和资料要求按照已上市药品变更事项、申报资料要求及有关技术指导原则的要求执行。 第二节药品上市许可持有人相关变更

药品上市后研究总论(征求意见稿)

药品上市后研究总论（征求意见稿） 1、概述 1.1概念和范围 药品上市后研究是指按照确定方案，对已批准上市药品的安全和有效性所开展的研究。 药品上市后研究适合以下情况：考察广泛使用条件下药品的疗效和安全性、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系、研究药物相互作用、发现非预期不良反应及其危险因素、研究药品长期疗效和毒性、调整给药剂量、优化给药方案等。药品上市后研究包括IV 期临床试验、国家责令企业开展的研究、企业自主发起或资助的研究、以及监测机构和科研单位自主进行的研究。 总论所规范的上市后研究不包括：在药品上市后阶段为提高药品质量、增强质量可控性而开展的基础研究，以及增加新适应症、改变给药途径、改变剂型等研究。 1.2开展上市后研究的目的 由于上市前研究受到许多因素的制约，缺少一些发生频率低的、需要长时间应用才能发现罕见的或者迟发的不良反应，药品相互作用和更多人群应用的有效性等信息均需要通过上市后研究获取。我国近年来发生多起药品安全性事件，凸显药品上市后研究的重要性。 药品上市后研究有助于全面获得药品上市后的疗效和安全性信息；有助于科学、客观地评价上市后药品的利益和风险；有助于为药

品的最佳使用提供科学依据，指导和规范临床合理用药；有助于为政府决策、企业经营和公众健康的提供及时、科学的技术依据。 1.3制定《药品上市后研究总论》的目的和适用范围 目前国内缺乏规范和统一的药品上市后研究指导，药品上市后研究质量普遍不高，亟待通过制定相关研究指导原则，如文献评价指导原则、临床试验指导原则、监测指导原则等，以加强上市后研究的管理。 总论是药品上市后研究系列指导原则的概要，旨在帮助发起者和研究者宏观把握药品上市后研究的内容和方法，促进适宜技术和方法在具体研究中的利用，通过选择科学的研究设计方法提高药品上市后研究的质量。 总论适用于由药品生产企业发起或资助的药品上市后研究，其他发起形式的研究可参照此指导原则。 2、方法 药品上市后研究可根据具体研究目的选择不同的研究方法。对某些问题可能需要多种方法并用以求互补，例如在药品上市后监测和重大药害事件的调查中，可以运用多种研究方法确定药品与不良事件的关系，探讨不良反应发生机制，寻找预防措施。往往既包含收集信息的现况调查，又有推断假设的病例对照和队列研究，甚至要进行临床试验等。 在药品上市后研究中常用的流行病学研究方法如下图。

上市后再评价国内医药销售新模式

上市后再评价-国内医药销售新模式 一、药品上市后再评价定义 根据药学的最新学术水平, 从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面, 对已正式批准上市的药品在社会人群中的疗效(有效性)、不良反应(安全性)、用药方案、稳定性及经济学等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则作出科学的评议和估计。 二、上市后再评价的必要性 上市前临床研究的局限 1、病例数太少、有效的可评价数据太少 2、研究时间太短、与上市后销售时间间隔太久远 3、试验对象年龄范围太窄、用药人群太窄 4、对象条件控制太严、未考虑上市后合并疾病和合并用药等其它上市后风险 5、试验设计太单纯、以研究有效性和安全性为主要目的、充分考虑药政审批标准、未考虑上市 后确切的产品定位 对所有药品而言上市前研究都存在局限性，因为上市前药品研究、开发的水平、药品技术评价的水平和注册管理的水平，上市后药品不良反应监测的水平、药品研究与评价的水平和管理水平，科学发展的局限性，各方的责任感、公众的认知，所以企业开展上市后再评价就有严格的必要性。 当前国家食品药品监督管理局出台了一系列的政策，包括最新的举措：口服固体制剂生物等效试验审评，明显倾斜于进行与原研药品进行临床试验对比的企业产品，相对可以享受单独定价、淘汰对手、地区垄断等优势。《国家药品安全“十二五”规划》将全面提高仿制药质量作为一项重要任务，明确提出对2007年修订《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，要分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，特别是已经纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药要在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。 “中国是仿制药生产大国，而仿制药也是解决公众用药可及性的重要手段，通过强化仿制药质量一致性评价，可以打破被仿制药市场垄断地位，形成有效竞争，从而降低药价，减少医疗支出。”吴浈表示，我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及到3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业。按照《国家药品安全“十二五”规划》对仿制药质量一致性评价工作内容、工作要求和工作时限的要求，经过评价，将有一批药品因达不到要求而必须退市，触及企业的实际利益，显现出淘汰不达标药品的决心十分坚定。 据悉，目前国家食品药品监督管理局正在组织有关机构和专家研究制定仿制药质量一致性评价工作实施方案和技术要求，总的思路是坚持“三个结合”，即提高与淘汰相结合，政府引导与企业推动

1.1类化学药品从研发到上市

1.1类化学药品研究：从研发到上市 1.1类化学药品，指未在国内外上市销售的药品，通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂。新药从研发到上市的过程中需进行的工作包括： （1）药物临床前研究（药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性） （2）药理、毒理、动物药代动力学研究等 （3）申请获得临床试验批件 （4）进行临床试验（包括生物等效性试验）研究 （5）新药申请、获得新药证书和药品批准文号 （6）药品生产上市，上市后监测 具体需进行的工作如下： 1. 药学研究 包括：合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等 1.1 原料药的制备研发及生产工艺研究 原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段：1、确定目标化合物；2、设计合成路线；3、制备目标化合物；4、结构确证；5、工艺优化；6、中试研究和工业化生产。 原料药生产工艺的研究：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，及工艺验证。 1.2 制剂处方及工艺研究 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证。制剂研究的基本内容一般包括以下方面：1、剂型选择；2、处方研究；3、制剂工艺研究；4、药品包装材料（容器）的选择；5、质量研究和稳定性研究。

1.3 确证化学结构或组份 根据化合物（药物）的结构特征制订科学、合理、可行的研究方案，制备符合结构确证研究要求的样品，进行有关的研究，对研究结果进行综合分析，确证测试品的结构；该过程主要包括化合物的名称，样品的制备，理化常数的研究，样品的测试及综合解析等；常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、比旋度、X-射线单晶衍射或/和X-射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重等。 1.4 质量研究 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行，一般研究项目包括：性状（外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等；溶解度；熔点或熔距；旋光度或比旋度；吸收系数等）、鉴别（化学反应法、色谱法和光谱法等）、检查（一般杂质；有关物质，是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等；残留溶剂；晶型；粒度；溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度；干燥失重和水分；异构体等）和含量测定等几个方面。 药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行，质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。与原料药相似，制剂的研究项目一般亦包括性状（考察样品的外形和颜色）、鉴别（一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等）、检查（含量均匀度；溶出度；释放度；杂质；脆碎度；pH值；异常毒性、升压物质、降压物质；残留溶剂等）和含量测定等几个方面。 方法学验证内容，包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。 1.5 建立药品质量标准 质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。标准品或对照品，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。

药品上市后临床试验指导原则(草案)

药品上市后临床试验指导原则（草案） 药物评价中心 一、前言 上市后药品临床试验是指药品批准上市后所进行地临床试验，目地是扩大对上市药品有效性地了解，确认该药品在实际使用情况下对广泛人群地安全性.由于药品上市前临床试验地局限性，致使药品上市后临床试验成为不可或缺地研究研究方法之一.本指导原则是根据上市后药品临床试验地特点提出，上市后药品临床试验在临床设计中应充分考虑上市后特点，并遵从《临床试验质量管理规范》.文档来自于网络搜索 本指导原则旨在使申办者正确理解上市后临床试验，在遵守药品上市后临床试验规范地同时，合理设计并规范操作临床试验，为临床安全合理用药提供科学依据. 文档来自于网络搜索 本指导原则指导范围包括：临床试验、有关管理部门要求开展地有效性或安全性临床试验、申办者发起地科学研究等.文档来自于网络搜索 二、上市后药品临床试验设计规范 、临床试验类型和要求 上市后药品临床试验分为随机对照试验和大规模单纯试验.随机对照试验侧重有效性，大规模单纯试验针对安全性.文档来自于网络搜索 有效性研究 药品上市后地有效性研究应针对广泛使用人群.药品疗效在上市前地临床试验中已通过严格选择地人群得到评价，但是药品在广泛人群中地疗效仍是未知.因此，上市前临床试验得出地结论不能直接地推论到一般人群.上市后临床试验纳入上市前临床试验排除地人群（如老年人等）更能反应临床实际使用情况.文档来自于网络搜索 药品上市后地有效性研究应考察与其他治疗方法相比地特点，上市前地临床试验更多关注地是药品地有效性，试验设计有可能与安慰剂做比较，与其他治疗方法相比地特点了解不充分.因此，药品上市后需要了解与其他各种治疗方法相比地特点和优劣.文档来自于网络搜索 药品上市后地有效性研究应针对上市前因样本量小和时间所限未能考察和解决地问题而进行研究，内容可包括药品远期疗效、具体给药方案、合并用药、对生命质量影响、对终点事件地干预程度等.文档来自于网络搜索 ()安全性研究 药品上市前临床试验获得地安全性数据是初步地，不是结论，而上市后临床试验为进一步研究药品地安全性提供了理想场所，这是因为上市后研究是在合理地控制和严密地监视下进行地，由此得出地数据比其他任何方法如自发报告系统等途径获得地资料更可靠，尤其是不良反应发生率可以精确地估算出来，这对研究新地严重不良反应尤为重要.药品上市后临床试验地研究重点应放在发现新地、严重地不良反应，而不仅仅是已知和一般地不良反应.研究内容可包括：不良反应发生率、新地、严重地不良反应、不良反应类型、不良反应地严重程度和愈后、药物相互作用等.文档来自于网络搜索 、方案内容 临床试验方案是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验地研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析地重要依据.试验方案必须明确阐述科学目地，详述入选病例地类型、样本数地统计学标准、随机方案地细节、确切地统计学方法、试验结果公开地原则.方案要清楚列出试验地方法，包括研究者如何获得知情同意，不良事件如何处理.药品不良反应地报告与现行上市药品法规要求一致.为达到上市后研究地目地入选标准应切合临床实际，不应轻易排除受试者.具体参照《临床试验质量管理规范》第四章试验方案.文档来自于网络搜索 样本量 为达到研究目地，上市后药品临床试验需要足够地样本量.药物临床试验地受试例数应当符合临床试

化学药品补充申请研究技术指导原则

指导原则编号： 【H】 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 二OO五年十一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品生产工艺 (23) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更原料药及药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (40) 九、变更药品的包装材料和容器 (43) 十、变更进口药品的产地 (49) 十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独 进口的原料药的产地 (53) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (58) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (67) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (70) 参考文献 (72) 名词解释 (75) 著者 (76)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产证书或进口证书持证人（以下简称持证人），开展已上市化学药品的有关变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品处方和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品生产所用原料药产地变更等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述当持证人拟考虑对产品进行变更，并拟向管理当局提出相应的变更申请时，应考虑或组织进行的相关研究验证工作。在完成相关工作后，申办人向各级药品监管部门提出的补充申请，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求进行。 为便于把握变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品品质基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。类别划分是根据目前药品注册管理对补充申请的有关要求，并参考了国外的有关文献而确立的，目的是为了帮助持证人有效地开展变更研