盐酸阿霉素脂质体的研究

沈阳药科大学

硕士学位论文

盐酸阿霉素脂质体的研究

姓名：宋阳

申请学位级别：硕士

专业：药剂学

指导教师：邓意辉

20090601

多西他赛简介及抗肿瘤

多西他赛简介 1.简介多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。 2.研究现状及创新性中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。

《妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识》(2020)要点

《妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识》（2020）要点妇科恶性肿瘤是严重威胁女性健康的重大疾病，以子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌最常见，手术治疗、放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）是其主要治疗方法，其中化疗因其具有全身治疗的特点而在综合治疗中占有重要地位。聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）是妇科恶性肿瘤常用化疗药物，尤其对卵巢癌具有显著的疗效。 1 聚乙二醇化脂质体多柔比星的药学特性蒽环类药物是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，属于抗肿瘤抗生素，包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、米托蒽醌和卡柔比星等。 2 临床应用 2.1 卵巢恶性肿瘤卵巢恶性肿瘤以上皮性卵巢癌最常见，手术和化疗是其最主要的治疗方法。

2.1.1 初始化疗初始化疗包括手术前新辅助化疗和手术后一线化疗。卡铂＋紫杉醇（CP）方案是卵巢癌初始化疗的标准方案。推荐CD方案用于卵巢癌的初始化疗（2A类），尤其适用于对紫杉类药物过敏、周围神经病变和顾虑脱发的患者。 2.1.2 挽救化疗卵巢癌复发后化疗又称挽救化疗。 2.1.2.1 铂敏感复发卵巢癌铂敏感复发卵巢癌患者一般继续选用以铂类药物为基础的联合化疗方案。本共识推荐PLD联合或不联合BEV作为治疗铂耐药复发卵巢癌的首选方案之一（2A类）。对于铂敏感复发卵巢癌患者，推荐PLD联合铂类化疗加或不加BEV为首选治疗方案之一（1类）。 2.1.2.2 铂耐药复发卵巢癌铂耐药复发卵巢癌对含铂化疗方案不敏感，临床上一般推荐非铂化疗疗，但反应率一般不足30%。本共识推荐PLD联合或不联合BEV作为治疗铂耐药复发卵巢癌的首选方案之一

盐酸多柔比星脂质体注射液说明书--楷莱

盐酸多柔比星脂质体注射液说明书【药品名称】通用名：盐酸多柔比星脂质体注射液商品名：楷莱英文名：Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 汉语拼音：Yan Suan Duo Ruo Bi Xing Zhi Zhi Ti Zhu She Ye 【成份】本品主要成分及其化学名称为：盐酸多柔比星，(1S,3S)-3-乙醇酰-1,2,3,4,6,11-六氧-3,5,12-三羟基-10-甲氧基-6,13-二氧并四苯-1-基-3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏吡喃糖苷。其结构式为：分子式：C27H29NO11.HCl 分子量：579.99 CAS No.：25316-40-9 【性状】本品是一种脂质体制剂，系将盐酸多柔比星通过与甲氧基聚乙二醇的表面结合包封于脂质体中。这种工艺被称作为空间稳定或隐匿，可以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，从而延长其在血液循环中的时间。本品为无菌、半透明的红色混悬液，每瓶10 mL，含盐酸多柔比星2 mg/mL，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。本品的活性成分为盐酸多柔比星，是从一种波塞链霉菌表灰变种（strep tomyces peucetius var. caesius）培养液中提取得到的蒽环类细胞毒性抗生素。【适应症】本品可用于低CD4（<200 CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。【规格】20mg/ml/支【用法用量】本品应为每2-3周静脉内给药20 mg/m2，给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注30分钟以上。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和外渗危险。本品禁用于肌肉和皮下注射。

盐酸多柔比星脂质体注射液说明书--楷莱

【性状】本品是一种脂质体制剂，系将盐酸多柔比星通过与甲氧基聚乙二醇的表面结合包封于脂质体中。这种工艺被称作为空间稳定或隐匿，可以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，从而延长其在血液循环中的时间。本品为无菌、半透明的红色混悬液，每瓶10 mL，含盐酸多柔比星2 mg/mL，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。本品的活性成分为盐酸多柔比星，是从一种波塞链霉菌表灰变种（strep tomyces peucetius var. caesius）培养液中提取得到的蒽环类细胞毒性抗生素。【适应症】本品可用于低CD4（<200 CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。【规格】20mg/ml/支

合理用药总结

药物的合理使用一、溶媒限制： 1.多烯磷脂酰胆碱针：严禁用电解质溶液（0.9%氯化钠、复方氯化钠、乳酸钠林格氏液）稀释，可用葡萄糖或转化糖。 2.只能用葡萄糖溶解：紫杉醇（力扑素）、奥沙利铂（乐沙定、艾恒、艾克博康）、洛铂、卡铂（波贝、齐鲁）、福莫司汀、达卡巴嗪（菏泽）、胺碘酮、多柔比星脂质体（凯莱、里堡多）、去甲斑蝥酸钠、肝水解肽、多巴胺、脱氧核苷酸钠、氢化泼尼松、苦参碱、两性霉素B、消癌平注射液、参麦、参附、丹参。注：糖尿病患者使用参麦、参附可用生理盐水溶解。 3.只能用盐水溶解：培美曲塞二钠、蔗糖铁、依托泊苷、替尼泊苷、奈达铂、吉西他滨、泮托拉唑、羟基喜树碱、曲妥珠单抗（赫赛汀）、贝伐单抗、西妥昔单抗（爱必妥）、血管内皮抑制素（恩度）、血必净、氨磷汀、氟达拉滨、长春瑞滨、甘氨双唑钠、奥曲肽。 4.异甘草酸镁（天晴甘美）：溶媒只能用10%葡萄糖250毫升。 5.异环磷酰胺（全菲那）：溶媒须用生理盐水或复方氯化钠（林格氏液），不能用乳酸钠林格氏液稀释。 6.头孢地嗪（高德、汕头）：溶媒为40ml注射用水、生理盐水或林格氏液中，20-30分钟内输注。 7.肌苷氯化钠、转化糖电解质、混合糖电解质、钠钾镁葡萄糖不作为溶媒使用。二、给药浓度限制：

1.复合磷酸氢钾：每支2ml需要加入至少400ml溶媒中； 2.依托泊苷溶液浓度不超过0.25mg/ml； 3.表柔比星溶液浓度不超过2mg/ml； 4.蔗糖铁注射液每5ml最多只能稀释到100ml0.9%氯化钠溶液中（即最多只能稀释20倍，浓度稀溶液不稳定）； 5.氯化钾静脉给药浓度不应超过0.3%； 6.门冬氨酸鸟氨酸溶液终浓度不超过2%； 7.多西他赛（艾素）：浓度不超过0.9mg/ml,即100毫升溶媒最多加 90毫克该药； 8.多西他赛（多帕菲、泰索帝）终浓度不得超过0.74mg/ml。 9.门冬氨酸钾针：浓度小于0.68%，即一支最少加250毫升溶媒。 10.氢化泼尼松：溶媒只能5%糖，最好用500毫升，实际审方时，3 支以下可以用100毫升，6支以下可以用250毫升，6支以上必须用500毫升。三、配伍禁忌： 1.维生素C和维生素K1属于配伍禁忌。 2.复合磷酸氢钾与葡萄糖酸钙混合滴注易析出沉淀。 3. 昂丹司琼与地塞米松合用会产生沉淀。四、给药途径： 1.凝血酶粉针（无锡）只能口服用于局部止血，严禁静脉给药； 2.香菇多糖4mg，只能肌肉注射； 3.香菇多糖1mg，只能静脉滴注；

盐酸多柔比星脂质体注射液说明书楷莱样本

盐酸多柔比星脂质体注射液说明书楷莱

或隐匿，能够保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，从而延长其在血液循环中的时间。本品为无菌、半透明的红色混悬液，每瓶10 mL，含盐酸多柔比星 2 mg/mL，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。本品的活性成分为盐酸多柔比星，是从一种波塞链霉菌表灰变种（strep tomyces peucetius var. caesius）培养液中提取得到的蒽环类细胞毒性抗生素。【适应症】本品可用于低CD4（<200 CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其它蒽环类抗生素）。【规格】20mg/ml/支【用法用量】本品应为每2-3周静脉内给药20 mg/m2，给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注30分钟以上。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成

盐酸多柔比星脂质体注射液

盐酸多柔比星脂质体注射液【药品名称】通用名称：盐酸多柔比星脂质体注射液英文名称：Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 【成份】盐酸多柔比星脂质体。【适应症】用于低CD4（小于200CD4淋巴细胞/mm3）广泛皮肤粘膜内脏疾病的艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有展进的AI... 【用法用量】本品应为每2-3周静脉内给药20 mg/m2，给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注30分钟以上。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和外渗危险。本品禁用于肌肉和皮下注射。肝功能不全病人：对少数肝功能不全病人（胆红素值达4 mg/dl）给予20 mg/ m2本品，血浆清除率和清除半衰期未见变化。然而在取得进一步的经验之前，根据以往盐酸多柔比星的使用经验，对于肝功能不全的病人本品的给药量要减少。建议当胆红素高于以下数值时考虑减少用量：血清胆红素1.2-3.0 mg/dl，用常用量的? ；大于3 mg/dl时用常用量的。【不良反应】对AIDS-KS病人的临床开放和对照研究显示，与本品相关的最常见的不良反应是骨髓抑制，白细胞减少是病人最常见的不良反应，也可见贫血和血小板减少。这些反应一般在治疗早期

便可见，而且是暂时的。其他发生率较高（≥(greater than or equal to) 5%）的不良反应有：恶心，无力，脱发，发热，腹泻，与滴注有关的急性反应和口腔炎。其他不很常见的不良反应（【禁忌】 1.对本品活性成份或其他成份过敏的病人禁用; 2.对于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效的AIDS-KS病人禁用; 3.孕妇禁用。【注意事项】 1 禁止使用有沉淀物或其他杂质的器材。 2 根据推荐剂量和病人的体表面积确定本品的剂量。 3 用灭菌注射器吸取适量本品。由于本品中未加防腐剂或抑菌剂，故必须严格遵守无菌操作。 4 在给药前须取出所需量用250毫升5%葡萄糖注射液稀释。 5 除5%葡萄糖注射液外的其他稀释剂或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀。 6 建议将本品滴注管与5%葡萄糖静脉滴注管相连通。 7 使用本品溶液时要谨慎，需戴手套。如果药液与皮肤或粘膜发生接触，应立即用肥皂水清洗。本品的运送和处理的方法与其他抗癌药物相同。【特殊人群用药】妊娠与哺乳期注意事项：孕妇禁用。【药物相互作用】未对本品正式进行相互作用研究。但对于已知与多柔比星可产生相互作用的药物，在合用时就注意。虽无正式的研究报告，但本品与其他盐酸多柔比星制剂一样，会增强其他抗癌治疗的毒性。已有报道合用盐酸多柔比星会加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎，增强巯嘌呤的肝

近年我国肿瘤药物相关政策及市场分析(2018)

- 近年我国肿瘤药物相关政策及市场分析近年我国肿瘤药物相关政策及市场分析上月底，国务院目录一、我国肿瘤药物市场背景 (2) 二、肿瘤药物相关政策 (3) 1.零关税+增值税下调 (3) 2.国家谈判入医保 (4) 三、我国肿瘤药物总体情况分析 (4) 1.类别 (5) 2.价格 (6) 3.独家 (7) 四、国内未上市品种 (10) 五、专利保护即将到期品种 (12)

一、我国肿瘤药物市场背景近年来，因为环境污染、生活压力加大以及不良生活习惯等因素导致全球肿瘤疾病患病率逐年较快增长，我国也不例外。据2017年国家癌症中心发布的《2017中国肿瘤登记年报》显示，在中国，每年新发癌症病例达429万例，癌症死亡281万例。正因为如此，我国对于抗肿瘤药物的需求也在逐年增加。据了解，自上世纪90年代初至今，抗肿瘤药销售额的年增长率始终保持在2位数，大大高于其它药物的增长率。即使是近几年，在总体药品市场增速放缓的背景下，抗肿瘤药依旧保持着高速增长。（数据来源于网络）但从癌症患者的药物治疗现状来看，该类药物价格普遍较高，尤其是进口肿瘤药物的可及性不高。救命药用不起，成为大部分普通收入患者家庭的苦恼。正因为如此，国家致力出台相关政策，旨在降低

药价，进一步降低国内患者，特别是癌症患者的负担，用药有了更多选择。二、肿瘤药物相关政策 1.零关税+增值税下调 4月12日，李克强总理主持召开国务院常务会议，确定发展“互联网+医疗健康”措施，其中，提到一点“决定对进口抗癌药实施零关税并鼓励创新药进口”，备受业内关注。会上决定，从2018年5月1日起，将包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的生物碱类药品及有实际进口的中成药进口关税降至零，使我国实际进口的全部抗癌药实现零关税。 4月27日，财政部等四部门联合发布《关于抗癌药品增值税政策的通知》，宣布自2018年5月1日起，增值税一般纳税人生产销售和批发、零售抗癌药品，可选择按照简易办法依照3%征收率计算缴纳增值税；同时，对进口抗癌药品，减按3%征收进口环节增值税。该通知还附上第一批抗癌药品清单，包含了103个抗癌药品制剂与51个抗癌原料药。据了解，在今年5月1日前，中国进口药品，包括进口抗癌药物最惠国税率为2%—4%，而进入销售则还需要在此基础上再征17%的增值税。此次两项政策的相继出台，对于相关药物的税费下调幅度还是比较大的，其目的是为了减轻医疗负担，提高抗癌药物等救命药物的可及率。所以新出台的系列举措中，将“零关税”与“较大幅度降低增值税”结合起来，以真正实现惠民的目的。

盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则(征求意见稿)

盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药 1 研究技术指导原则 2 （征求意见稿） 3 4 一、概述 5 盐酸多柔比星脂质体注射液是采用硫酸铵梯度法将盐6 酸多柔比星包裹于PEG化脂质体内形成的特殊注射剂。 7 本指导原则结合盐酸多柔比星脂质体注射液的制剂特8 点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等9 效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。 10 本指导原则仅代表药品监管部门目前对于本品的观点11 和认识。在符合现行法规的要求下，可采用替代的研究方法，12 建议提供详细的研究资料或与监管机构进行沟通。 13 二、整体研究思路 14 作为仿制药，应当按照国家局发布的《化学仿制药参比15 制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。 16 盐酸多柔比星脂质体注射液为经静脉注射给药的脂质17 体制剂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，18 首先进行仿制药与参比制剂药学和非临床的全面对比研究； 19 然后进行人体生物等效性研究；必要时进行临床研究。若药20

学研究和（或）非临床研究结果提示仿制药与参比制剂不一21 致，建议优化后重新开展研究1。 22 作为注射剂仿制药，除满足仿制药注册申报的要求外，23 还应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技24 术要求》、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和25 疗效一致性评价技术要求》等。 26 三、技术要求 27 （一）药学研究 28 1、处方 29 仿制药的处方应与参比制剂一致，辅料种类和用量通常30 应与参比制剂相同2。 31 氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇、甲氧基聚乙二32 醇磷脂酰乙醇胺（MPEG-DSPE）是本品的关键成分，应按33 相关要求进行登记和关联，或由制剂注册申请人一并提供研34 究资料3。仿制药应与参比制剂选择相同来源（天然的或合35 成的）的脂质辅料，制定严格的内控标准，并提供研究资料36 证明仿制药所采用的脂质辅料与参比制剂中的脂质辅料相37 似（如，各组分比例）。 38 2、制备工艺 39 应采用硫酸铵梯度法制备，主要步骤包括：1）空白脂质40 体的制备，2）硫酸铵梯度的形成，3）活性药物的装载。活41 性药物的装载是多柔比星在脂质体内外相的硫酸铵浓度梯42

我国脂质体注射剂的市场概况

我国脂质体注射剂的市场概况 2011年9月石药集团的盐酸多柔比星脂质体注射液获得批文，2012年3月，石药在北京举办了该品种上市会。标志着石药集团在脂质体产业化技术开发和进军高端制剂品种的道路上取得了重大突破。脂质体是1965年由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。自1971年脂质体被作为药物载体应用以来，对脂质体的研究日渐深入。近年来在药剂领域脂质体的研究非常活跃，这种新型制剂是由脂质双分子层形成的粒径在纳米级别的囊泡，可将毒副作用大、稳定性差、降解快的药物包裹在脂质体内，携带药物浓集于病灶部位，达到靶向给药的目的，从而提高疗效、降低毒性、增强稳定性。化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，但化疗药物用量大，且大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间易发生变态反应和产生多重耐药性被迫停药贻误治疗时机。如果将药物制成靶向制剂，在提高药物疗效的同时，又能减少对正常组织的损害，则是一个理想的结果。虽然“替尼”类等抗肿瘤药物本身具有靶向作用，但是大多数药物还是必须采用制剂工艺的手段来达到靶向给药。

有些抗癌药由于胃肠道吸收少或不能通过胃肠道吸收等原因而只能制成注射剂。而目前制备靶向注射剂的方法，大多是先将药物制成乳剂、脂质体、微囊和微球和纳米粒等，再通过冻干或灌装方法制备成注射用粉针和注射液。我国乳剂和脂质体注射剂已有产品上市，而微球等还处于研究阶段。目前我国已上市脂质体注射剂，国产有3个产品，进口有2个产品；2011年我国又有4个品种在申报5类新药。在上市产品中，多柔比星属蒽醌类抗肿瘤药，是急性淋巴细胞白血病、霍奇金/非霍奇金淋巴瘤等的一线治疗药。紫杉醇是植物类抗肿瘤药，主要适用于常规治疗失败的转移性卵巢癌及乳腺癌等。白血病患者因接受大剂量化疗，极易并发深部真菌感染。两性霉素B 是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治疗药，但其毒性大、不良反应多，制备成脂质体可以增强患者顺应性。表1：我国已上市脂质体注射剂的情况五泰信息咨询https://www.360docs.net/doc/b77556832.html, 市场调研报告https://www.360docs.net/doc/b77556832.html,)（市场调研报告https://www.360docs.net/doc/b77556832.html,)（数据来源：https://www.360docs.net/doc/b77556832.html, https://www.360docs.net/doc/b77556832.html, 表2：我国2011年脂质体注射剂申报情况

脂质体多柔比星产品知识试题-答案

脂质体多柔比星产品知识测试卷大区：姓名成绩：一、填空（每空2分，25空，总共50分） 1、NCCN是美国国立综合癌症网络简写。 2、医药代表的定义是代表药品生产企业从事药品信息传递、沟通、反馈的专业人员。. 3、脂质体多柔比星+卡铂治疗复发卵巢癌Ⅲ期临床试验中，相对于紫杉醇+卡铂的PFS 可以由9.4月延长至11.3 月，复发风险率降低了18% 。 4、肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的基本特征和重要标志，是恶性肿瘤的主要致死原因。 5、多柔比星脂质体（立幸）最外层使用PEG 进行修饰，使得LX有3大特点分别是立体位阻-延长循环时间、特定直径-提高肿瘤靶向性、有效包封-减少不良反应 6、肿瘤靶向性：立幸直径为90 nm左右，能穿过肿瘤新生血管进入肿瘤组织。 7、肿瘤发病可以分为五级，分别是I癌前阶段、II原位癌(一般称为0期)、III浸润癌(一般用T代表)、IV局部或区域性淋巴结转移(一般用N代表)、V远处播散(一般用M代表). 8、DEP方案治疗HLH的临床试验中，研究结果显示：总有效率为76.2% ，中位OS为28周。 9、2015年NCCN（卵巢癌）指南更新：针对于铂类敏感复发的卵巢癌患者的联合方案，将CD 方案（从2A类推荐）修订为1类推荐。 10、2016NCCN推荐：脂质体多柔比星治疗复发或转移性乳腺癌首选单药化疗方案,推荐剂量为50 mg/m2,iv,q4w。 11. DCH（是指脂质体多柔比星，环磷酰胺，赫赛汀/曲妥珠单抗）方案用于治疗HER2+转移性乳腺癌II期多中心研究，研究结果显示：TTP为12个月OS为34.2个月。（来源文献M. Martin, et al. Annals of Oncology(2011) 22: 2591–2596）二、单选题（每题2分，总共10分） 1、多柔比星脂质体达到累积剂量为450mg/m2，发生心脏事件风险率为（b ）【来自文献O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449】 a．40% b．11% c．50% d.60% 2、立幸在血液科主推的适应是（ c ） a．卵巢癌、乳腺癌b．骨髓癌、卵巢癌c．淋巴瘤、骨髓瘤 d. 淋巴癌、乳腺癌 3、立幸在最大累积剂量为（ b ）mg/m2 a．900 b.2000+ c.450 d. 200+

抗肿瘤药物多柔比星脂质体

药学与临床研究Pharmaceutical and Clinical Research 2010 Apr;18(2) 多柔比星（Doxorubicin ）是1969年从松链丝菌浅灰色变株（Str.peucetius var.caesius ）中提取分离到的蒽环类抗生素，具有很强的抗癌活性，化疗指数较高，临床上单独使用或与其他抗癌药物联合使用可有效治疗各种恶性肿瘤。多柔比星属于细胞周期非特异性药物，它主要通过嵌入DNA 碱基对之间并与 DNA 紧密结合，从而阻止DNA 的复制，抑制DNA 依赖性多聚酶的作用，干扰RNA 转录过程。这种阻止细胞分裂的作用，并不能选择性地区分肿瘤细胞和正常细胞，因此与大多数化疗药物一样，多柔比星的不良反应很多。除呕吐、恶心、脱发等常见副作用外，还由于阿霉素类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制[1]。虽然通过减少累积给药剂量可以一定程度上缓解阿霉素类抗肿瘤药物的心脏毒性，但同时会降低对肿瘤的控制效果。近年来，脂质体作为一种新型的靶向药物载体，可以增加药物疗效，减少毒副作用，在肿瘤药物开发中备受重视[2]。大量研究表明，脂质体技术对克服阿霉素心脏毒性尤为有效，阿霉素脂质体因此迅速成为各大制药公司开发的热点，先后有多个药物上市，进入临床应用，其中以多柔比星脂质体为最多。 1脂质体制剂脂质体(liposome)是一种具有类似生物膜结构的磷脂双分子层小囊泡。最初是在1965年由英国科学家Bangham 和 Standish 等发现的。他们用电镜观察到磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层由厚度约为4纳米的双分子层组成，囊泡中央和各层之间被水相隔开[3]。1971年Ryman 等人提出将脂质体用于药物载体，以提高药物靶向性和降低药物的副作用，此后对其研究日益深入，并逐渐在临床上得到广泛应用。脂质体作为药物载体，与传统剂型相比，具有许多独特的优点[4]。首先，脂质体的主要成分是生物膜的组成成分磷脂，能够被生物自身的分解酶代谢降解，不会在体内积累，免疫原性小、毒副作用小，具有很好的生物降解性和生物相容性。其次，磷脂分子是典型的双亲分子，由亲水性的头部和疏水性的尾部组成，可以包裹脂溶性和水溶性药物。特别是难溶的抗肿瘤药物，如紫杉醇、阿霉素等，包裹于脂质体后，水溶性大大增加，有利于药物的吸收。更重要的是脂质体为纳米级的微球，这种类细胞结构的微粒进入人体后主要被网状内皮系统吞噬，使其包裹的药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高了药物的器官靶向性，能够有效地达到减毒增效的作用。例如，阿霉素采用脂质体制剂，把药物包裹在一个微囊结构中，难以被吞噬能力较弱的心肌细胞吸收，从而大大减少了其对心肌的毒副作用[5]。此外，脂质体在肿瘤治疗中有很好的被动靶向作用。由于肿瘤部位血管通透性增加，脂质体微粒在通过恶性肿瘤组织附近的血管时，可以通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，在其中局部聚集。Matsumura 及 Maeda 首次提出了其作用机制为增强渗透与滞留(enhanced permeation and retention ，EPR)效应[6]。脂质体被生物降解后，药物慢慢释放出来，使肿瘤组织局部的药物浓度高达正常组织的几十倍以上，大大增加了药物的抗肿瘤作用。脂质体还可以通过化学修饰的方法增强其靶向性和药代动力学特性。在脂质体表面上连接具有肿瘤细胞靶向性的分子能使其更加有效地到达作用位点，其中最有前景的是糖类化合物透明质酸。因为透明质酸受体CD44在多种肿瘤细胞表面表达比正常细胞中要高得多，这种受体与透明质酸能够紧密结合。在一项研究中，Rom 等[7]证实了透明质酸确实能靶向性地引导阿霉素脂质体到达透明质酸受体CD44高度表达的肿瘤细胞。他们发现，透明质酸介导的阿霉素脂质体到达白血病肿瘤细胞的浓度要明显多于游离阿霉素，表明用透明质酸介导的阿霉素脂质体能更有效地靶向治疗多种白血病。除化学修饰的方法外，还通过在脂质体中添加溶血卵磷脂，可以破坏肿瘤血管，增加阿霉素脂质体对深层肿瘤细胞的杀伤作用[8]。 2上市的多柔比星脂质体药物目前国外上市的多柔比星脂质体药物有2种：聚乙二醇（PEG ）修饰的长效循环脂质体(PLD)和非PEG 修饰的常规脂质体(NPLD)。PEG 修饰的多柔比星脂质在欧洲（商品名Cae - lyx R ,楷莱）和美国（商品名Doxil R ,多喜）上市，主要用于治疗复发性卵巢癌和AIDS 相关的卡巴氏肉瘤。 2.1长效循环脂质体(PLD) 2.1.1Doxil （多喜）美国Sequus 公司开发的Doxil （多喜）就是一种PEG 修饰的多柔比星隐形脂质体，主要用于治疗复发性卵巢癌，人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难治性卡巴氏抗肿瘤药物多柔比星脂质体谢雨礼，苏红扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，上海201318 作者简介谢雨礼，男，博士，哥伦比亚大学合聘助理研究员，现任扬子江药业集团海尼药物研究所所长，主要从事新药研究和开发。E-mail:xieyuli@https://www.360docs.net/doc/b77556832.html, 收稿日期 2010-04-07 修回日期2010-03-31中图分类号 R979.1文献标志码A 文章编号1673-7806（2010）02-107-05 107

表阿霉素脂质体的制备与质量评价

[收稿日期] 2007-11-23 [作者简介] 吴燕(1979-),女,湖北省红安县人,在读博士生,E mai:l w uyan2001@163.co m ,Te:l 010 ********。 *通讯联系人,梅兴国,男,博士生导师,研究员,T el/Fax :010 66932644 表阿霉素脂质体的制备与质量评价吴燕1 ,吴诚2 ,康艳敏3 ,梅兴国 1* (1.军事医学科学院毒物药物研究所,北京 100850;2.第二炮兵总医院药剂科,北京 100088; 3.延边大学药学院,吉林延吉 133000) [摘要] 目的:制备盐酸表阿霉素脂质体,建立H PLC 含量测定方法并优选包封率测定方法。方法:采用薄膜分散 p H 梯度法制备盐酸表阿霉素脂质体;采用HPLC 测定药物含量;采用葡聚糖凝胶色谱、超滤及透析3种分离方法测定脂质体的包封率。结果:制备的表阿霉素脂质体粒径较小、分布较窄;3种方法测得盐酸表阿霉素脂质体的包封率分别为96.1%,98.4%,92.9%;结论:薄膜分散 p H 梯度法适于制备盐酸表阿霉素脂质体,含量测定方法可靠。超滤法可以准确、快速地测定脂质体包封率。[关键词] p H 梯度法;盐酸表阿霉素;脂质体;包封率[中图分类号] R 979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1000 5501(2008)02 0165 03 P reparation and quality control of epirubicin hydrochloride liposo m es WU Yan 1 ,WU Cheng 2 ,KANG Yan M in 3 ,MEI X ing Guo 1* (1.Instit ute o f Phar m aco l ogy and T ox i co l ogy ,A cade m y ofM ilitary M edical Sciences ,B eiji ng 100850,Ch i na ;2.T he Sec ond A rtillery G enera lH osp ita,l Be iji ng 100088,Ch i na ;3.Co lleg e of Phar m acy ,Y anbian U n i versity ,Y anj,i J ilin 133000,Ch i na) [Abstract] O b jectives :T o prepa re epirubic i n hydroch l o ri de liposom es (Epi li p),estab lish an HPLC me t hod for the deter m i nation o f EP I and to opti m i ze the m ethod fo r determ i nation o f entrap m ent effic i ency (EE %).M ethod s :Epi lip w as prepared by thin fil m p H g rad i ent m ethod .Sephadex G 50chro m atog raphy ,the u ltrafiltra tion m et hod and dialysis m et hod w ere used to deter m i ne EE %o f li posomes .R esu lts :T he EP I li p had a s m a ll particle size and narro w size distributi on .T he EE %of li poso m es was 96.1%,98.4%and 92.9%de ter m i ned by Sephadex G50chrom atog raphy ,ultra filtrati on and dia l ys i s respectively .Conc l u sion :The t h i n fil m p H g rad i entm ethod i s suitable for prepa ration of Ep i li p .T he H PLC m ethod i s sensitive and accurate .T he u ltrafiltra tion m ethod can deter m i ne EE%of li poso m es accura tely and qu i ckly .[K ey words] p H g radien tm ethod ;ep irub i c i n hydroch l o ri de ;li po so m e ;entrap m ent effic i ency 表阿霉素(表柔比星,ep irub i c i n ,EP I)是一种新型蒽环类抗肿瘤药,为阿霉素的同分异构体。其骨髓抑制和心脏毒性比阿霉素低25%,主要应用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和白血病的化疗[1]。EPI 是一种高效、广谱的抗肿瘤药,为同类药物的首选,单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用,但临床使用的注射用盐酸表阿霉素容易发生脉管疼痛和脉管炎,长期应用有骨髓抑制,对肝功能不全者易产生蓄积中毒,特别是对心脏的毒性限制了其广泛应用[2]。脂质体作为抗肿瘤药物载体具有改变药物在组织中的分布,提高靶向性,减小毒副作用的特点。本研究制备了表阿霉素脂质体,并对制剂进行了初步的评价,旨在为临床提供一种新的高效低毒制剂。 1 仪器与试药 1.1 仪器 L 2130型HPLC(日本日立公司);RE5299型旋转蒸发仪(巩义市英峪予华仪器厂);A vesti n C 3型高压均质机(加拿大);激光粒度分析仪(德国Sympatec Gm b H 公司);J E M 1230型透射电子显微镜(日本电子公司);C intra 10e 紫外可见分光光度计(澳大利亚GBC 公司);2132电子蠕动泵(瑞典LKB B romm a 公司);Z 160M 台式微量离心机(德国H er m l ego 公司);W a terP ro PS 纯水系统(德国L abconco 公司);M D34透析袋(截留相对分子质量为14 103,美国So larb i o 公司);超滤管(截留相对分子质量30 103,美国M i n i pore 公司); 1.2 试药与试剂表阿霉素及其对照品(浙江海正药业);蛋黄卵磷脂(纯 165 军事医学科学院院刊 2008年4月第32卷第2期Bu llAcad M ilM ed S c,i Apr 2008; Vol 32 No 2

细胞毒药物使用指南

细胞毒性药物指在生物学方面具有危害性影响的药品,可通过皮肤接触或吸入等方式造成包括生殖系统、泌尿、肝肾系统的毒害,还有致畸或损害生育功能。由于其在人体内作用强度大,刺激性强,在发挥治疗作用的同时,也同时影响了正常细胞的生长繁殖。肿瘤化疗药物几乎都就是细胞毒性药物,在杀死肿瘤细胞的同时,对人体的正常细胞有一定的毒副作用,尤其就是对分裂、增殖、比较快的细胞如骨髓造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞等。因此在有效的肿瘤化疗中,毒副作用几乎就是不可避免的。另外还有一些如耳毒性抗菌素生素等,都具有细胞毒性作用。 1、抗肿瘤药的合理应用 (1)临床医师必须熟知抗肿瘤药的抗瘤谱、药动学、不良反应、药物相互作用,使用规范,合理地应用抗肿瘤药。 (2)周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快,高浓度下能迅速杀灭癌细胞; 周期特异性药物的作用需要一定时间才能发挥其杀伤作用。周期非特异性药物的剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内,其杀伤能力随剂量的增加而增加。在浓度与时限的关系中,浓度就是主要因素。周期特异性药物则不然,其剂量反应曲线就是一条渐近线,即在小剂量时类似于直线,达到一定剂量后不再上升,出现平台。相对来说,在影响疗效的浓度与时间的关系中,时间就是主要的因素。因此,为使化疗药物能发挥最大的作用,非特异性药物宜静脉一次推注,而特异性药物则以缓慢滴注、肌内注射或口服为宜。 (3)联合化疗方案中一般应包括两类以上药理作用机制不同的药物,且常用周期特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复,以提高正常细胞的耐受性。 (4)经典的肿瘤治疗追求扩大根治的手术、强化或冲击化疗、根治性放疗等,然而往往事与愿违。迄今为止,上述治疗所能达到的最高疗效仅仅就是临床治愈,肿瘤的复发与转移仍就是一个难以解决的问题,且患者治疗后普遍出现生存质量下降,甚至因不能耐受继续治疗而死亡。随着治疗中的手段的进步,使癌症治疗出现了质的飞跃,已经有可能将肿瘤当成慢性病对待,就像糖尿病、高血压等慢性病那样,肿瘤患者也可带瘤长期生存。对中晚期肿瘤患者应以“提高患者生活质量,延长生命时间”为目标进行综合治疗。 2、抗肿瘤药的主要不良反应与防治原则抗肿瘤药的不良反应涉及以下几方面: (1)骨髓抑制:表现在白细胞、血小板、红细胞与血红蛋白下降。除长春新碱与博来霉素外几乎所有的细胞毒药,均会导致骨髓抑制。骨髓抑制常常出现在给药后的7～10天,但就是某些药物可出现得更晚,如卡莫司汀、洛莫司汀与美法仑。在一次治疗前必须检查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢复,应酌情减少用药剂量或推迟治疗。对中性白细胞减少,或由此带来的发热患者,应当应用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF),必要时考虑给予抗菌药物治疗。 (2)消化道反应:包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝脏毒性等。对轻度消化道反应可口服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理,如效果不佳,可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。对严重呕吐或处理效果不佳者,可给予5-羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂,包括昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼与帕洛诺司琼。为预防迟发症状,可口服地塞米松,可以单独使用,或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。 (3)口腔黏膜反应:如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎,黏膜反应就是肿瘤化疗中常见的一种并发症,多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤与蒽环类抗生素有关。防止与处理这些并发症,应进行有效的口腔护理(经常洗漱口腔)。 (4)脱发:抗肿瘤药引起的脱发几乎在1或2周后产生。对于脱发,迄今尚无药理学上的防治方法,国外曾探索使用冰帽等措施。

妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星(2020版)完整版

妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星（2020版）完整版妇科恶性肿瘤是严重威胁女性健康的重大疾病，以子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌最常见，手术治疗、放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）是其主要治疗方法，其中化疗因其具有全身治疗的特点而在综合治疗中占有重要地位。聚乙二醇化脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）是妇科恶性肿瘤常用化疗药物，尤其对卵巢癌具有显著的疗效。中华医学会妇科肿瘤学分会专家组在循证医学证据基础上，经过多次讨论，形成《妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识》（以下简称本共识）。本共识采用下列专家共识推荐级别（表1）。 1 聚乙二醇化脂质体多柔比星的药学特性蒽环类药物是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，属于抗肿瘤抗生素，包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、米托蒽醌和卡柔

比星等[1]。此类药物是细胞周期非特异性药物，主要作用机制包括：嵌入DNA碱基对之间，干扰DNA转录和mRNA合成；抑制拓扑异构酶Ⅱ，导致染色体结构异常；螯合铁离子后产生氧自由基，破坏细胞膜功能，这与心脏毒性相关[2]。 20世纪60年代，从链霉菌中分离出多柔比星，随后用于临床研究[3]。多柔比星于1974年在美国获批上市，后被用于治疗急性白血病、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌等恶性肿瘤[4,5]，但因其骨髓抑制和心脏毒性等不良反应较为严重，临床应用受到限制。脂质体制剂具有靶向性、缓释作用、良好的组织相容性等优点，可有效减轻药物不良反应。20世纪80年代末，脂质体开始用作多柔比星的有效载体，经聚乙二醇化结构修饰后，脂质体的稳定性增加，半衰期明显延长。 1995年，PLD（Doxil?，多喜）在美国上市，并于1999年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速批准用于治疗铂耐药复发卵巢癌；2005年，美国FDA正式批准PLD用于治疗复发性卵巢癌。目前，PLD临床应用日趋广泛，多项研究表明PLD单独或联合应用可有效治疗多种妇科恶性肿瘤。 PLD是将多柔比星包封于聚乙二醇化脂质体中的新型蒽环类药物，在传统蒽环类药物抗肿瘤活性的基础上，因药物剂型的改变，使其药代动力学与多柔比星截然不同。脂质体经聚乙二醇化结构修饰后具有亲水性，保护脂