临床试验总结报告结构

临床试验总结报告的结构和体例格式

第一部分临床试验总结报告的结构

1.题目封页

2.试验药物与研究产品的名称

3.研究药物的适应症

4.主办者的名录

5.研究的预期进度与试验安排

6.试验开始数据（第一位受试者的数据和信息）

7.末位受试者数据和信息

8.试验完整数据列表

9.申办者、研究者、合作者与申办者医务官员签字与职责确认

10.表明该项临床试验是在优良临床试验规范条件下进行的描述与评价

11.报告的资料（通过题目和资料，确定与该项试验相同的任何其它较早的报告）

12.内容概述（提要）

13.内容目录

14.名词、术语缩写和定义

15.伦理学考虑

15.1伦理委员（IEC）或研究评价机构（IRB）

15.2实施本试验过程中伦理学考虑

15.3受试者须知和知情同意书

16.研究人员和试验管理计划

17.引言

18.试验目的

19.试验计划

19.1试验设计和试验计划描述

19.2对试验设计的讨论，包括如何选择对照组与试验设计讨论

19.3试验人群的选择

19.3.1入选标准

19.3.2排除标准

19.3.3从治疗或评价中剔除受试者标准

19.4治疗

19.4.1试验治疗的给药方案

19.4.2试验用药的描述

19.4.3受试者分配到治疗组的方法

19.4.4研究中所用剂量选择概述

19.4.5每—个受试者的剂量选择和给药时间

19.4.6盲法的形式与水平

19.4.7试验设计中导入期设计与同步治疗设计

19.4.8进入试验前和试验研究期间的相伴用药

19.4.9试验方案与法规的依从性

19.5有效性和安全性变量

19.5.1有效性和安全性变量评价及时间流程图

19.5.2测量方法的合理性

19.5.3主要有效变量

19.5.4药物浓度的测定

19.6数据质量保证

19.7设计书中计划的统计学方法和样本大小的测定

19.7.1统计和分析计划

19.7.2样本大小计算与确定

19.8实施过程中试验计划或分析计划的改变

20.试验病例的列表、分配、观察与分析

20.1受试者的配置

20.2偏离方案的受试者情况

21.有效性评价

21.1所分析的数据集与数据集选择

21.2人口学统计和其它基线特征．

21.3治疗依从性的度量

21.4有效性结果和受试者数据列表

21.4.1有效性分析

21.4.2统计分析

21.4.2.1调节协方差

21.4.2.2退出或缺失数据的处理

21.4.2.3中期分析和数据监控

21.4.2.4多中心研究

21.4.2.5多重比较／多重性

21.4.2.6受试者的有效性“子集”

21.4.2.7证明等效性的阳性对照研究

21.4.2.8亚组检查（亚层数据集）

21.4.3受试者反应数据列表

21.4.4药物剂量，药物浓度及与反应关系

21.4.5药物——药物和药物——疾病相互作用

21.4.6按受试者列出数据

21.4.7有效性结论

22.安全性评价

22.1暴露程度

22.2不良事件

22.2.1不良事件的简述

22.2.2不良事件总表

22.2.3不良事件分析

22.2.4不良事件详细列表（按研究人员和治疗组）

22.3死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件列表

22.3.1死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件列表

22.3.1.1死亡

22.3.1.2其它严重不良事件

22.3.1.3其它有意义的不良事件

22.3.2死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件的描述

22.3.3死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件的分析和讨论

22.4临床实验室评价

22.4.1按受试者列出实验室测定值和异常的实验室值

22.4.2实验室参数评价

22.4.2.1试验中不同事件的实验室测定值

22.4.2.2（各治疗组）个体受试者的实验室值的变化

22.4.2.3有临床意义的异常值的受试者

22.5生命体征、体检发现和其它有关安全性的观察

22.6安全性结论

23.讨论和结论

24.在前面没有列入的有关图、表

24.1人口学数据

24.2有效性数据

24.3安全性数据

24.3.1不良事件

24.3.2死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件列表

24.3.3死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件描述

24.3.4异常实验室测定值（每个受试者）

25.参考文献

26.附件

26.1研究资料

26.1.1试验方案和试验方案的修改

26.1.2病例报告表

26.1.3IEC或IRB的成员姓名、受试者须知和知情同意书

26.1.4主要研究人员和其它重要参加者的简历或与完成该临床试验有关培训和经验

26.1.5主要研究人员或协调研究员或申办方的医学代表签字

26.1.6当试验药品不是同—批号时，列出接受各批药品的受试者名单

26.1.7随机程序和受试者编码

26.1.8稽查员证明书

26.1.9统计方法文件

26.1.10所用实验室间的标准化程序和质量保证程序

26.1.11根据本研究发表的出版物

26.2（受试者）数据列表

26.2.1中途退出（受试者）

26.2.2违反试验设计（受试者）

26.2.3从有效性分析剔除的对象

26.2.4人口学数据

26.2.5依从性／药物浓度数据

26.2.6个体有效性反应数据

26.2.7不良事件列表（每个受试者）

26.2.8根据主管部门要求，提供个体实验室测定值

26.3病例报告表

26.3.1死亡（受试者）的全套病例报告表；其它严重不良事件和中途退出（受试者）的不良事件报告表

26.3.2其它病例报告表

26.4各种（受试者）数据列表（归档列表）

第二部分临床试验总结报告体例和内容要求1．题目封面

封面题页应包括如下内容：

——试验题目

——试验药物／研究产品的名称

——试验用药品的适应症

——如不能在题目中表明、则简要描述（以1～2句话）设计（平行、交叉、双盲、随机）比较（安慰剂、活性成分、剂量／反应），间隔，剂量和病例数。

——申办者姓名

——原始规划与计划的确认（编码或数目，确认日期）

——试验预期进度与进程安排

——研究开始数据（受试的第一位病人，或任何其它数据）

——后期研究终末数据（最终一个受试者的名称、或终末研究者完成的数据）

——试验研究完整的数据（最后的受试者）

——参加者或合作者或主办者责任医务官等人士的名称和职责。

——药业公司名称／主办方签名（在公司／主办者中负责研究报告的人，公司／主办方联络者的姓名，电话和传真号码，以备在回顾研究报告提出问题时，在此页码或应用的字母有所表明）。

——表明该项研究是否在优良临床试验管理规范（GCP）条件下进行的包括应达到的基本文件、研究设施、人员知识结构，统一培训等。

——报告的资料（通过题目和资料，确定与该项研究相同的任何其它较早报告）

2．内容概述

应提供—个临床试验的主要内容提要（通常限于3页内容），该提要应包括试验题目、研究人员、研究出版物名称、试验时间、试验目的、试验方法、试验研究样本、诊断及进入研究的主要标准、试验的产品、剂量、给药方式及批号、治疗持续时间、参考的治疗、剂量、给药方式及批号、评价标准（有效性、安全性）、统计方法、总结——结论（效能结论、安全性结论、结论）及报告日期。该提要应包括表明结果的数字资料，而不仅仅是文字和P 值（见附件l，研究内容概述）。

3．内容目录

内容表格应包括：

——页码或其它每一个部分的局部资料，包括归纳性表格、图和图表。

——附录、列表和任何能提供的病例报告形式的汇总和定位。

4．名词、术语缩写和定义

应提供报告中使用的—系列缩写符、特殊的或不常用的术语，或测量单位定义，应拼写

出缩写术语，并在文中首次出现时表明其全称。

5．伦理学

5.1 伦理委员（1EC）或研究评价机构（IRB）

由IEC或IRB验证的研究方案和任何修正方案都必须加以确认。所有一系列协商的IEC 或IRB都应在IEC或IRB列表（如权威管理部门要求，应给予委员会主席的名字）——有关受试者或试验样本同意书的书面形式。

5.2 实施本研究过程中伦理学问题

应该确认临床试验是在依据《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）科学和道德原则指导下实施的，试验研究开始前，临床试验方案、CRF表、知情同意书应得到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情同意书来保障受试者的权益、安全和健康，同时制定严格受试者的选择、排除病例的选择，保证试验研究的道德原则。

5.3 受试者须知和知情同意书

与受试者登记（如分配，预筛）有关的知情同意如何，在什么时候获得的知情同意应该如何描述。

6．研究人员和研究管理机构

研究的行政结构（如主要调查者，参与调查者、策划委员会、行政管理机构，数据/计划监督评估委员会、生物统计部门、中心实验室设施及工作状况、合同研究组织（CRO）、临床试验、供应系统）应在报告的正文中简要叙述。

研究及研究相关人员应提供一系列简短CV（附件16.1.4）及其在研究中的规章和资格（个人简历或相当内容）、并应同时提供一系列类似的其它由于参与严重影响研究行为的人，而大规模临床试验中可省略为研究者总体文件而仅有姓名、学历、执行人员及职责。所列容应包括：

（1）研究者

（2）任何其它执行初始观察或其它主要效应变化的观察员，如护士、医师助理、临床心理学家、临床药理学家、住院医师，如可能应包括不良反应或暂时代替上述任何人的传唤医师。

（3）报告的作者，包括生物统计学家。

研究者及研究相关人员（含合作者）签名（见附录16.1.5），

7．引言

引言应包括主要的陈述（最多为一页），表明供试药品／研究产品开发的来龙去脉，与该研究有关的关键性指标（如基本原理，目的，目标群体，剂量设计、治疗，阶段，初步终点）。任何附在草案后展开的指南或任何其它主办者／公司和决策者间与特别研究相关的协议／会议，应予以确认或描述。

8．研究目的

应提供描述临床试验的总体目标，其中包括试验主要目的和次要目的的设定依据、样本量、剂量设计、对照组设计、标准、测量、评估、结果和结论等。

9．试验计划

9.1 试验设计和试验计划的描述

所有试验计划和试验设计（结构）（如平行、交叉）应该有主要的描述，但要简洁，明了，必要时用图、表等。

试验研究方案和任何修改都应像附录（16.1.1协议及其增补）增加一份样本病例报告，如同附录16.1.2（个例样本的报告），如果该部分任何信息来源而不是原始记录，则应该被确定。所提供信息应包括：

（1）研究性治疗（特殊的药物，剂量和疗程）

（2）试验过程受试者群体及其所包括的受试者样本

（3）盲法／使掩蔽水平或数日（如开放、双盲，单盲、盲法评估及非盲法受试者的测量和／或调研者）

（4）对照的种类（如安慰剂、不治疗、活性药、量效关系、疾病史）和研究方法（平行、交叉）。

（5）整个研究阶段的进程和时程，包括随机化前和治疗后，治疗撤退期和单、双盲治疗期。随机受试者应具有包括研究时间的图、表的标示很有用【见附录Ⅲa（试验设计及评估步骤），IIIb（试验设计及评估步骤）】

9.2 对试验设计的讨论，包括如何选择对照（比较）组

一般考虑的对照（比较）组是安慰剂同步对照，不给药同步对照，活性药同步对照，剂量比较同步对照和历史对照，除了对照形式外，其它需要讨论的关键设计指标是使用交叉设计还是平行设计，具有特殊既往史的受试者诸如对一种药或一类药有反应或无反应，如果没有采用随机化或盲法对照设计，则应说明采用其它技术很重要，如有此种情况要谨防系统选择性误差，同时对对照试验试验设计的合理性、可行性进行描述。

已知的和潜在的与试验设计或对照有关的问题，应按特殊疾病或所研究的治疗方案来讨论，如对一交叉设计，其它的一些方面应加以考虑，如疾病自发性变化的可能，和研究中治疗的后遗（滞后）效应。

设计的其它特殊指标也值得讨论，包括具有或缺乏淘汰期和治疗持续期，尤其是对慢性病受试者，如在上文无提示，还应解释选择剂量和剂量间隔的合理性。如半衰期短的药物，其效应与时间和血药浓度呈正相关，每日给药一次是无效的，若试验设计是这样的则应寻找从给药时间间隔末端药物效应的“丢失”证据的方案，如给药前即刻测量的效应。相似地，在平行设计剂量研究中，应阐明剂量的选择的合理性。

9.3 试验人群的选择

9.3.1入选标准

应阐明受试者群体及其选择的标准，对该项研究目的而言该群体的合适性，采用的特殊诊断标准和特殊疾病的要求（如特别严重或持续性疾病，特别试验的结果或比率等级或体检），临床特异指标（如治疗前的失败和成功），或其它潜在的预兆因素（年龄、性别或少数民族因素）也应有记载，有关随机性或涉及供试药品／研究产品治疗部分的导向标准和任何其它标准应该加以阐明，如有迹象表明附加的入选标准没有在草案中，则应讨论这些标准的暗示性，如某些研究对象可能被排除或入选到其它研究中去，或患有特殊疾病或具有特殊基本特征的受试者，则应在方案中描述。

9.3.2 排除标准

排除入选研究的标准应具有特异性，提供其合理性（如安全考虑给药理由或试验缺乏合理性，伦理道德问题、依从性降低等）。在研究报告的第13部分应该讨论有关研究具有普遍性的排除内容，或安全有效性的总结。

9.3.3 从治疗或评价中剔除受试者标准

若有关于从治疗或分析观察剔除受试者的预定理由，应讨论这些受试者任何计划好实施的观察的观察本质及持续时间以及剔除受试者标准的合理性，必要时列表陈述，同时应讨论剔除受试者对整个试验研究（数据是否正态分布、统计分析误差、统计分析结沦的外推的合理性）的影响。

9.4 治疗

9.4.1 研究治疗的给药方案

在研究的各个种类中，所给的确切治疗或诊断用药，及各个研究阶段，应该记录包括给药途径和方式，预设的剂量和给药量，剂量选择的时间，随访治疗时间窗，血药浓度的观察时点等，并描述其合理性。

9.4.2 试验用药品的描述

在报告的正文中，应给出供试药物／产品的主要处方（赋形剂、浓度、批号），如采用多于一个批号的供试药物／待试产品，接受每个批号的受试者应按附录16.1.6将接受每一批号药品，则应列出接受每个批号的试验药品／产品治疗的受试者。

应提供安慰剂和活性对照／比较产品的来源。应注意比较产品与其通常市售状态的变化，并应注意阐明测定生物利用度采用的步骤未经改变。

对有效期受限制的或不完全肯定的日期的研究产品的长期使用进行试验研究，应阐明供试品的继续供给来源，使用期限，受试者在继续使用时应加以确定。如需要特殊的贮存方法也应加以说明。

9.4.3 受试者分配到治疗组的方法

在报告的正文中应讲述受试者的分组特殊方法，如集中分配、界内分配、适应性分配（即基于较早的分配或结果的分配），包括任何分层或打破方案计划，应解释任何异常的原因和特征。

如有必要，应在附录16.1.7中表明随机化的详细方法，包括它是如何实施的随机化及其编码方法（每个受试者的编号及接受的治疗方式和序列），也应体现随机数字表，受试者的确认和治疗分配。对于多中心研究，应由承办单位提供资料，解释随机化的方式、步骤和结果。

对于历史性对照试验，重要的是阐明如何选择特定的对照，所采用的其它历史经验和数据是否加以检验，如有的话，其结果是如何与采用的对照比较的，并在参考文献中说明其出处。

9.4.4 研究中所用剂量选择概述

所有治疗都要提供使用的剂量和剂量范围，说明选择依据（以往用于人或动物的资料），剂量的设计与研究是药品临床试验的重要内容，也是施加因素控制过程中的一个重要内容，在II期临床试验中，尤其是多中心试验研究时，必要的情况下可进行特殊人群的剂量研究和剂量——反应对照试验。

9.4.5 每一个受试者的剂量选择和给药时间

应阐明选择每个受试者供试药品／试验用药品、活性对照品、和活性对照／比较产品的剂量方案，包括给药品名、剂量、给药周期、布药（随访）时间、回收和清点、合并用药及禁止用药等。来自简单随机化分配到选择的固定药品／剂量方案与分配到特殊滴定法方案，及分配到较精心设计的反应决定性选择方案，如在什么情况下滴定直到不能耐受或某些特殊的终点己达到的间隔，这些方案之间可能存在某些波动。如有任何逆向滴定方案，也应予以说明。

应讲清给药时间（每日次数，间隔），给药与用餐的关系，如果不是特殊的，应加以说明。应注明对受试者有关何时和怎样服药的任何特殊建议。

9.4.6 盲法

用来执行盲法的特定过程的描述应该被提供（例如瓶子怎样被标记，揭盲的标签，受试者代码表／应急信封，双模拟技术），包括为个人或所有的受试者而破盲的情形描述。例如严重不良事件，盲法供试药品的使用过程、随访的受试者的编码，如可使一些研究受试者保持非盲（如允许他们调整用药计划）；应提供防护其它受试者或研究者的方法和步骤，保证测试药品／研究产品和安慰剂难以区分和它们难区分的证据所采用的措施应该被描述，像外观、形状、气味和测试材料的味道。其它如药代动力学（生物利用度）的改变、药品的崩解度等也应被描述，外由实验室测量方法也应有阻止其非盲性措施，如果使用应该被描述，如果有一个数据监测委员会保障全面盲态维持和揭盲的维护其过程亦应被描述．期中分析时应该也被解释。

如果盲法为一些观察减少偏移所认为不必要，应该被解释，例如，阅读血压计和HOLTER 磁带时的随机偏差，如果盲法被认为合乎需要然而又非可行，原因应该被讨论。有时盲法被尝试，但在一些受试者或研究者至少有显而易见的药代变化和/或治疗作用的差异而易被解

盲致使盲法失效或不完善（如发热，注射部位的变化，实验室数据的变化）。如此的问题或潜在的问题应该被查明，且有评定问题大小或管理它的任何尝试（如，可能提示治疗任务信息的一些重点方法），应该被描述。

9.4.7 进入试验前和试验研究期间的相伴用药

在试验研究之前和之中被允许同步使用的药物或过程，无论它们怎样均应被记录，以及任何与同步治疗相关的特定规则和过程应该被描述，同步治疗如何影响试验供试药品的相互作用或直接效果或研究终点，均应被讨论。且同步独立效果和研究治疗应该被查明和解释。

9.4.8 治疗依从性

为了保证试验研究的可靠性、一致性、规范化和完整性，应采取相应的保障措施和法规或标准操作程序，应被描述和解释，如药品记录，日记卡片、血、尿或其它药物水平，或监视药物事件，必要时列出公式计算用药依从性。

9.5 有效性和安全性变量

9.5.1 有效性和安全性变量评价及时间流程图

对特定的有效性、安全性变量和实验室检查进行评估，以及对操作程序、步骤、时间点、测量方法、同饮食的关系、同给药方法有关的重要测量如下一个剂量前，给药后某个或某几个时间窗口和有关责任人员都应一一描述，如果执行测量的人员有变更时，需及时上报和记录。

在试验研究流程图、表上应清晰地层示有效性和安全性的测量方法及其次数、频率，同时显示访问的人数和次数或仅仅是次数。

所有用来表述有效性和安全性测量的步骤、程序、部位、时间、标识和指标的定义、测量相应数据、结果均应完整解释和说明（如急性心肌梗塞发生的标准、梗塞部位、大小的指定；血栓性或出血性中风的特征，TIA或中风的区分，死亡原因的说明，测量的时间与病情的关系等）。应该描述一切可用于或不可用于对各种实验室检查的设备和正常值或其测量结果的标准化或比较的技术定义，这在多中心研究中尤为重要。

必须确定那些评估临床试验数据和信息、研究结果、盲态审核的非研究人员（如X光片，CT片或心电图来决定受试者是否有中风、心肌梗塞或突然死亡的研究参与者或外在委员会成员）。这些程序（包括：保持盲态的方法，测量读数的归纳分析）都要应详细描述。

应该描述药品不良事件的资料是如何取得的（如属自愿的或通过核对表，或问询得来），包括对不良事件或再次给药的随访计划。

应该描述由研究人员、主办者或其它有关机构对不良事件的评级（如按严重性分类、或同药品的因果关系程度分类），若存在这类标准，则必须提供，同样有关的组织机构应明确列出。若按照分类评级、数字评分来评估有效性和安全性，必须提供评分标准，对于多中心试验研究应指明标准化方法。

9.5.2 指标的设定和测量方法的合理性

若有效性和安全性的评估的效应指标的设定和测量方法不属标准化的那种，却已被广泛的应用和认可（属可信的、准确的和有关能区分有效和无效）。则它的可信性、准确性和相关性都要用相关文件证明，这可以对描述那些曾经考虑过但遭否决的方法有好处，如用一个代用结果（不直接有临床好处的方法或实验室测量或征象）作为研究结果，就必须对它的正确性、合理性进行说明和证实，这可以参阅管理机构制定的有关临床试验资料、发表文章、准则和先前的做法等，并将其相关文献列于参考文献中。

9.5.3 主要有效变量。

用于决定有效性的最初变量的测量方法、采集的数据和信息、结果应该清楚地被描述和说明，且为下一步试验试验设计确立主要有效变量（有效变量的指标，测量时点、方法、评价）。虽然重要的有效变量的测量是明了的，然而当有多种变量或当变量被反复测量时，草案中应该指明，同时应解释为何选择最初的变量，以及指明这些重要的发现的类型及其它可作为有效性的方法，如在草案中未阐明最初的有效变量是如何选择的和何时被选定的，如果在草案中提及有效性阈值，也应该被描述和阐明。

9.5.4 药物浓度的测定

应该描述测量的药物浓度、样品的采集时间和同给药时间有关的周期，给药采样同进食、体位、同服药物／酒精／咖啡／尼古丁之间的可能关系也应被提及，参考已发表的或内部的分析证实文件（有关方法学），对生物样本的测量、处理及其方法都应该描述，在评估药品的药动学（可溶性循环受体、肝肾功能等）另外一些因素及其测量时间和计划也应一同描述。

9.6 数据质量保证

应该简洁地说明数据和信息的质量控制系统。如无这种系统应该在报告中说明，实验室有关标准化方法和质量保证程序文件应在附录16.1.10（有关研究中使用的实验室标准化方法及质量保证系统文件）中提供加以说明。

应该描述任何研究观察（测）时间点采用的步骤或其用于确保使用标准的术语、收集准确、统一、完整和可靠的原始资料。这些步骤包括培训计划，主办者对研究人员的调控、指导手册资料的核实、交叉核对、某些检验的中心实验室使用、集中心电图结果或数据和信息的审核等应该提到是否有研究者会议或其它措施来保证研究者行为规范化。

如主办者使用—个独立的内部或外部审计程序，那就应提到并在附录16.1.8【审核合格证明（见指南的附件Ⅳa和Ⅳb）】中描述，同样若有审计证书亦应在附录中描述。

9.7 设计书中计划的统计学方法和样本大小的测定

9.7.1统计和分析计划

应描述在方案起草中已制定的统计计划分析方法及其在试验研究数据和信息采集结束、数据锁定、盲态审核后统计计划的任何变更情况，在这节中应强调何种分析、对照和统计检验方法被计划使用，而不是关于实际被应用的方法。同样如果采用多次的分析径路，如药品的基本反应变化、斜率的变化、寿命表的分析等，则已计划采用的径路应该在报告中明确，

同样，最初分析是否包括对协变量的调整也应被说明。

如果有已制定的理由，把具有可获得的数据的受试者排除在分析之外，应该描述这些理由，如果分类的反应（根据综合评分，严重程度评分，反应评分）在分析中使用，也应指出。

应描述已计划的结果监测方法，如存在一个数据监测委员会，都应对其组织情况进行描述，同样应该提供其保持“旨态”的方法，应描述阶段分析的频率和性质，导致试验研究中止的特殊情况，因阶段分析而做的样本大小、观测指标、剂量选择和统计计划调整亦应被描述。

9.7.2 样本大小确定

应该提供计划样本的大小和制定依据，如果出于统计上的考虑或因实际操作上的限制，应该提供样本大小的计算方法以及它们的参考来源，应提供在计算中运算的计算方法，以及它们是如何获得的。对于旨在揭示不同治疗方法之间差异的研究，其设计的差异性应该指明。

9.8 实施过程中试验计划或分析计划的改变

在试验计划和已计划的分析在研究开始后发生的任何变动和更改（如剔除一个治疗组，改变入选标准、调整试验研究剂量、调整样本的大小）都要加以描述。不管变更是否属正规草案增补，还是非正式草案均应加以详述理由，包括变更的时间和理由、变更的决定的程序，负责变更的人员或组织、以及一旦变更将对整个试验研究产生的影响均应加以简要讨论，而具体内容应留给其它相应章节，在报告的任何章节，必须区分在草案和增补（或附加内容）中的不同方法，并述其相应影响。对于试验研究统计学内容的变更，应在统计分析开始前和数据锁定后做出变更分析计划，并详尽叙述理由，变更的时间是特别重要的尤其是与破盲有关时，对方案和统计计划变更对试验研究结果的有效性和可靠性应很好的表示。

10．试验病例

10.1 受试者的配置

对所有入选研究的受试者均应有清晰的记录（在报告中使用图表）。随机化的受试者的数量和那些进入试验并完成研究的每一个阶段（如每周或每月）都要提供记录，同样应描述：随机化入选后终止的理由，应根据治疗方案和终止理由（随访丢失，副反应、顺应性差）不同而进行的分组。应提供入选受试者的数量及受试者中止试验、不良事件、顺应性差受试者的数量及分类原因描述，其明确最终药物使用人群总数和受试者随机化总数的关系，流程图表是最有用的选择（参见附件IVa和IVb）。即使药物被停用，应弄清受试者是否一直在随访研究过程中。

在附录16.2.1中断治疗的受试者中应该有退出研究或被中心或治疗组剔除的所有受试者的名单（或代码表）应该提到：受试者的识别码，终止的理由，采用的治疗（药名和剂量），累积剂量和终止前的治疗时间，在终止研究时是否去盲，同样应该有其它信息，如重要的人口资料（如年龄、性别、种族）、同服的药物、最终的反应剂量等，参见附件V中列表。

10.2 偏离方案的受试者情况

同研究入选或剔除的标准，研究者的实施，受试者的依从性，或评估有关重要偏差都应描述。

在报告中，草案中的偏差应由中心作合适的归纳并分类如下，

——受试者不符合入选标准，但进入研究；

——受试者符合退出标准，但没有退出；

——受试者接受错误的治疗和不正确的剂量；

——受试者接受已剔除的同步治疗。

有这些偏差的受试者应在附录16.2.2协议中规定受试者偏离方案的数量中列表，由中心分类并用于多中心研究。

11．有效性评价

11.1 所分析的数据集

对每一个有效性分析的受试者必须准确定义，如所有接受试验药品的受试者；所有接受有效性观察或最少量观察的受试者：完整的完成试验研究的受试者：所有经过特定阶段研究的受试者；具有一定顺应性的受试者等。若在试验研究中未明确规定的话，应弄清入选病例标准和排除病例标准是怎样产生的，即使申请者提议的最初分析是根据减少了子组受试者的资料和数据，仍应体现建立在所有随机化受试者治疗数据和信息基础上的有效性分析。

应建立所有从有效性分析中剔除的受试者名单，包括随访和观察表，都要有在附录16.2.3（排除在效能分析外的受试者的数据和信息分析）中（参见附件Ⅵ）。对剔除的理由也应该另外进行分析。

11.2 人口学和其它基线特征

与在研究过程中产生并可能影响药品反应的因素一样，受试者的主要人口学资料和基线特征都应这节中进行说明，并在14.1节的图表中说明，属“所有具有实验数据的受试者”的样本资料分析应首先提供，随后对其它组（如具有顺应性，伴发疾病／治疗，或人口统计／基线特征）的数据进行分析，多中心试验中各中心应该评估在多中心研究中那些是合适的，可比较的，中心之间也应比较。

应提供有关整体样本的任一另外分析组之间区别的图表。

关键的变量是根据疾病的特性和方案，常常包括：

人口统计学变量

——年龄

——性别

——种族

基线特征（疾病因素）

——特定的入选标准（如果不是—种疾病的话）、持续时间、疾病的分级和严重程度、其它正在广泛使用的或具可预期意义的临床分类和分组。

——在研究过程中的临床测量方法、步骤、程序、效应指标、或治疗反应的基本数据。

——在试验开始时伴发的疾病如肾病、糖尿病、心力衰竭等。

——有关的先前疾病和先前治疗。

——在研究过程中变更剂量（包括口服避孕药、替代激素疗法）、同步治疗是否仍在维持，在入选终止阶段中止原治疗。

可能影响药物反应的其它因素（体重、肾素水平、抗体水平、代谢状态）。

其它可能影响试验研究的有关变量（如饮酒、吸烟、特殊饮食）和妇女月经状况和最后经期时间。

除了提供试验研究数据和信息图表外，单个受试者的人口统计和基本数据，以及被剔除多中心试验研究的所有受试者同服药物都要在受试者列表中列出，见附录16.2.4人口统计学数据。

11.3 治疗依从性的度量

必须对每个受试者的治疗顺应性和体液中的药物的浓度进行测量、分析、讨论（根据不同时刻和治疗组）并在16.2.5依从性／血药浓度数据中列表。

11.4 有效性结果和受试者数据列表

11.4.1 有效性分析

在有效性分析中应对所有的效应指标的测量进行比较和分析，同时对组中的每个受试者的情况进行效应性和安全性评估，以此为基础建立有效性数据分析的依据。

对持续性变量（如平均血压或抑郁评分）和分类效应指标（如感染或治愈）的分析应同样清晰，如果分类方法是新创立的（在统计计划中不存在），则应阐明其应用依据，即使一个变量引起最初的注意（如一个血压的研究，在某周的平卧血压）其它适当的测量（如立位血压和特定时间的血压）都要进行评估和分析，至少要简单地评估，另外，效应指标的测量和评估时间，如果是多中心研究，应有每一个中心的数据测量、记录和分析以显示每处的结果，尤其是大的实验站点。

很多情况下，有效性和安全性的分析结果很难区分（如在致命性疾病的研究中出现死亡，应提供临床和技术专家的鉴定报告，以判断与试验用药品有无逻辑关系），以上提到的原则同样可用于重要的安全性测量。

11.4.2 统计分析

在统计计划报告中，有关统计方法的详细文件在附录16.1.9有关统计分析计划的文献（附件Ⅷ）中已详细阐述，重要的分析特征包括：特定的方法、统计人口的调整、基本的测量和求值、中途退出和丢失的数据处理、多种比较的调整、多中心研究的特殊分析、中期分析的调整、数据锁定、盲态审核和数据统计评估等，尤其是在破盲后所有统计分析方法的改变均应给予指明和解释。

11.4.2.1 调节协方差

在报告中应阐述入口统计或基线值的调整和测量选择、同服药物或其它协变或预后因素。调整的方法、分析的结果、应处理信息和数据的一致性和均衡性、其它有助的分析等都应包括在有关统计分析处理方法的详细文件中，如果在这些分析中使用的协变量和方法同草案中计划的不同，必须解释差异存在原因。已计划的分析结果也应提供。

11.4.2.2 退出或缺失数据的处理

有许多因素可以影响试验研究的进程和完成率，这些因素包括研究的时机、疾病的性质、药品的有效性和毒性、受试者的病情的衍变、受试者的心理和生理因素及其与药品无关的因素。如果只根据完成研究的受试者而忽视那些中途退出的受试者所得出的结论往往会起误导作用。虽然有时很难判断是早期退出的影响还是主观偏爱的误导，理应尽可能发现其影响并做出判断，在不同的时间阶段检查所观察的受试者是在非常有益的，若有受试者频繁退出，而大多数受试者仍在观察而整个药物起作用的时段上进行重点分析，应用用于检查这种不全资料的数学模型分析方法是大有裨益的。

临床试验结果评估不应只评估那些完成研究的受试者，而应对全部受试者进行评估，并对中途退出者进行评估与分析，包括不同组别和不同剂量的中途退出的时间、不同时间的治疗组的中途退出的比例均应描述。

处理丢失资料的方法应给予描述，详细的解释应该包括如何估算、推算和潜在的设想等等。

11.4.2.3 中期分析和数据监控

在试验研究过程中检查和分析数据和信息，不管正规与否，均能导致分析偏向和增加I类错误机会，因此所有中期分析，无论次数多少、正规与否、参加人员和资料的监测和控制、中期分析的目的、分析的程序、对外盲态的控制、对试验研究的影响等均应在方案和报告中一一阐明，并在附录16.1.9有关统计学方法中提供，

11.4.2.4 多中心临床试验

多中心临床试验是目前新药临床试验的一个趋势，有可能涉及到多个中心和一个中心的多个分支（门诊、社区和医院），其收集的数据和信息作为整体来分析研究，各个中心的结果应分别加以分析和评估，合适的话，当中心受试者分析时具有潜在的临床价值时，定量和定性分析中心治疗之间的影响具有一定的临床意义。

考虑到多中心研究过程中的一致性和均衡性，可能存在某些差异，受试者的特征、临床试验工作的背景、试验研究的顺应性、施加因素的控制差异和效应指标的没定和测量的系统误差等，均应一一列举和说明，并进行分析和评估。

11.4.2.5 多重比较／多重性

随着优效性检验性试验研究数目的增多，假阳性发现亦增加，在以下几种情况下，统计分析应能反映对这种情况的分析和评估，并为减少I类错误而进行统计学调整或不作调整的解释；多个试验研究终点（结果的变量），对一个特定终点有多个分析方法，有多个不同的

治疗组，受试者被分层等。

11.4.2.6 受试者的有效性“子集”

对于研究中出现的因依从性差、失访、己进入试验而中途退出试验或因其它原因而导致受试者丢失某些数据和信息所造成的影响应引起足够的重视，同时应使用一个可利用的全部数据和信息进行统计分析和综合评价（统计学、临床试验），并针对主要研究结论和目的进行数据列表、数据评估、数据分类，数据统计和评估。

11.4.2.7 证明等效性的阳性对照研究

如果用一个有效性药物对照来发现试验产品／产品／活性药物／对照品之间的等效性（即差别小于特定值±10％即在90～110％之间），分析方法应能显示两种药物在试验研究终点时的可靠差别，及这种差别与预定不可接受的最终值之间的关系。

11.4.2.8 亚组检查

如果试验研究样本的大小允许，应检查——些重要的人口统计学或基线值等亚层状态下不同寻常的指标效应，并列出其结果。如对年龄、性别、种族的作用比较，严重程度和预后之间的比较，若试验样本太小而不能支持一个非支持性研究，但能提出一些值得进一步研究的假说，或帮助进一步完善已有的信息、受试者的样本量、和剂量的选择等给予相应的描述。

如果已有的关于特定人群（亚层）中有不同效应的假说，这类假说及其评价应成为研究统计的重要部分。

11.4.3 受试者反应数据列表

除总的数据和信息表格、图形外，个体的效应数据及相关研究信息应表达至表格、图形中，一些权威管理部门要求所有的个人数据和信息记录在报告表中。不同的研究、不同的药物的分类，报告的内容也不相同，并且申请人应决定（可能的话征求权威管理部门的意见）研究报告附录部分的内容。报告应说明为什么作为附录，什么出现在进—步的报告中，以及如果权威部门要求，说明申请上提供了什么。

如果—个研究中重要的效应指标的测定和评价（如血尿常规、肺功能、心绞痛的频率）是在一定时期或不一定时期上重复进行的，则报告中的数据和信息列表应包括每一个受试者的编号、重要的测量结果（包括基础值）、测定的时间、特定时间给予的药物／剂量（有用的话使用mg/kg体重为单位）、依从性的测定、测定时的同步治疗，如果除此之外，研究中尚有全或无的效应（抗菌治疗的有效或失败），也应被包括在其中，除重要的数据和信息外，表格中应有受试者是否包括在效能评价之中（及何种评价），提供受试者的依从性信息。重要的基础性信息如年龄、性别、体重、疾病的分类及分级是非常有用的，基础值常在效能评价中作为0时间的值。

上述内容应包括在附录16.2.6个人效能的反应数据中，因为它提供了支持总结表的基本数据，尽管一份概括性表格能够用于问题的回顾研究，但很不可行和可靠，最好采用有针对性的更强的表达方式，如果有很多个数据时提供每一个受试者的数据表（如某次访问时的血

压值及其处理信息）并把每一个人的情况用一行或几行总结，是大有裨益的。

11.4.4 药物剂量，药物浓度及与反应关系

药品剂量（血药浓度）的设计以及由此产生的治疗效应即药效作用研究是II期临床试验的一个重要内容，也是试验研究过程中的一个重要环节，以验证试验药品的剂量一效应关系，为下—步临床试验提供设计依据、数据和信息，在此进程中应提供受试者个人剂量数据列表，以发现可提供的任何信息，检验量效关系时，剂量应以mg／kg体重或mg／m2体表面积的方式来计算可能更有用。

血药浓度信息，在试验研究过程中测定值亦应列表计入，同药代动力学非临床试验结果进行比较分析，并尽可能与药效学建立联系，以资研究。

探索量效关系是临床试验的一个重要内容，也是评估新药安全性、经济性、风险／利益比的—个重要指标。

11.4.5 药物一药物和药物—疾病相互作用

在描述药物药效尤其是量效关系的同时，在试验研究过程中应根据文献记载和非临床试验的信息，进行药物——药物间／药物——疾病间关系的研究与评估。即在小规模，小范围的试验研究为后续的大规模、适应症的试验研究提供数据和信息支持，即在药物的合并（针对合并症或单一适应症）应用过程中的效应指标的测量、分析、判定和评估，以决定试验用药品与合并用药之间，与适应症疾病之间的量效、时效关系。

11.4.6 按受试者列出数据

当受试者个人数据能通过个人列表方式表达，通过其它方式如图形的方式来构成受试者个人数据和信息资料对数据和信息的分析是大有帮助的，如血药浓度和时间的关系；剂量和疗效的关系；发生某种特定不良事件的时间等，但当以平均数据为基础进行的研究分析时，其意义不大，在个人效应评价是研究至关重要的部分时，是极有帮助的。

11.4.7 有效性结论

新药的有效性是试验用药品的一个重要特质，应该给予精确的描述和分析（临床试验、生物统计学、专业性分析），要考虑到主要试验终点和次要研究终点以及不同统计分析方法和探索性分析结果，应善于获得和发现那些非预期和潜在的有效性结论。

12．安全性评价

对安全性数据的分析应在三个水平加以考虑，首先必须确定暴露的程度（剂量、用药时间、受试者的数量）来决定研究在多大程度上评价安全性。其次常见的不良反应、实验室检查结果改变等应被确认，通过合理的分类、各治疗组、不良反应发生的时间、同年龄人群发生不良发应的时间和剂量关系等，合理的分析出那些可能影响不良反应或事件发生的频率的因素，如时间依赖性、与人口统计学因素的联系、与剂量和药物浓度的联系等，最后，通过对那些因不良反应而退出研究或已死亡的受试者进行分析来发现危重不良反和其它重要的未预期的不良反应，其有关标准请参照《不良事件随访、记录和报告的SOP》。

12.1 暴露程度

试验用药品或观察产品的暴露程度应包括受试者的数量、暴露时间的长度、暴露的剂量等几个方面。

时间长度：任何剂量下的暴露时间长度可通过一个中值或平均数据来表达，但若列出每一个暴露时间下的受试者数目，如将时间分为1天以下，2天至1周，1周以上至1个月，1个月至6个月等，每一个不同暴露时间的受试者可根据年龄、性别和种族进—步分组，或通过其它形式分组如疾病（如不是一种疾病）、疾病的严重程度等。

剂量：在此节中应列出中值、平均使用剂量、暴露于特定的每日剂量下的受试者数目、每日剂量中的最大剂量、暴露最长时间的剂量和平均每日剂量。提供组合的剂量——时间信息是有益的，如在—个普通的剂量、最大剂量或最大推荐剂量下有—定的暴露时间（少一个月）的受试者数，对于一些具有蓄积性能的药品或缓释试验药品累积剂量是极其重要的，且可以年龄、性别、种族或其它情况进行分组。

药物浓度：如果可能，提供药物浓度数据（如某一事件发生时的浓度、最高血药浓／曲线下面积）来明确其与不良反应及其实验室结果间的相互关系，这里假定了至少接受了一个剂量治疗的受试者的安全性分析。

12.2 不良事件

12.2.1 不良事件的简述

研究中所有不良事件均应有叙述性说明，并有详细的列表及分析。在这些表格及分析中，与试验药物及对照研究有关的事件均应给予说明。

12.2.2 不良事件总表

一张从治疗开始的不良事件（含可能的与原有的或伴随的疾病有关的事件，除非权威性结论认定事件只与疾病有关）均应总结于表内，表格中应包括危重的不良反应的生命体征和任何实验室检查结果的改变以及其它未预期的不良事件。因此确定一张TESS（危重症状、体征处理）表格，表格内应包括每一个不良事件、每一个治疗组出现此事件的受试者数目及发生率，如治疗为周期性的（肿瘤化疗），应据周期列出每—个周期中出现不良事件情况，不良事件应根据系统分组，每一个不良事件被归类于各个不同的严重性范畴（轻、中、重度）。而有关不良事件的分级标准、与试验研究用药因果关系判定标准应在试验研究方案中列出。

不良事件列表：

表1.1 受试者数和发生率

注：R＝相关；NR＝与试验药品无关；

N代表受试者编号；

在表达不良事件时，即要对不同类型的不良事件进行适当分类、分析、判定与试验药物的关系，同时又要澄清研究使用的术语，并对此进行归类，，来保证明确的真正的发生率，因此理应配备一本标准的不良事件／反应辞典。

12.2.3 不良事件分析

采用“肩比肩”比较法进行不良事件的分析是目前比较常用的分析方法，此种方法的要点是对于治疗组和对照组之间的比较是将事件的严重程度与逻辑关系分类方法相结合，得到一种更简单有效的分析方法。如研究的样本大小与试验计划许可，可将一个药物有关的常见不良反应与可能影响因素的关系其因素包括：剂量（或按体重、面积换算成）、给药途径与方法、治疗持续的时间、总剂量、人口因素、肝肾功能、血药浓度等，在试验研究样本量大小许可的情况下，可在一个完整的安全性研究中完成其评价分析。

有一点值得注意，并非每一个试验研究的不良事件评价都要通过统计学评价分析，对数据的初步观察可能就会发现不少其与人口统计学和其它基线值特征有关的因素，如样本量太小，仅仅与对照组进行数据比较便可。

12.2.4 不良事件详细列表（按研究人员和治疗组）

其列表内容如下：

——受试者的编号

——年龄、种族、性别、体重、身高；

——CRF表的位置；

——不良事件名称；

——不良事件的持续时间；

——严重程度（轻、中、重度）；

——危重性（危重的或非危重的）；

——处理措施（没有、减量、停止治疗、其它特殊治疗）；

——结果（CIOMS）；

——严重程度与逻辑关系（有或无）；

——发生的日期或临床上发现的日期；

——不良事件的发生与药物最后一次给药之间的时间间隔；

——发生不良事件时的治疗或最近的治疗措施；

——发生不良事件时的试验药品的／试验品的绝对量（mg／kg／mg／m2）；

——发生不良事件时的血药浓度；

——研究时的合并治疗；

12.3 死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件列表

12.3.1 死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件列表

12.3.1.1 死亡

同12.2.2中列表，但应注意最终的解剖学诊断和最终诊断；并判断与试验药品的逻辑关系。

12.3.1.2 其它严重不良事件

所有危重不良事件（不是死亡，但与死亡有关或可能发展成为死亡）均应在14.3.2中列出，列出的内容亦应包括可被认为是危重不良事件的实验室检查异常、生命体征异常及异常的体检结果。

12.3.1.3 其它有意义的不良事件

其它的不良事件是指血液学或其它实验室检查的异常，及任何需要处理的不良反应，如需要停止治疗、减量或增加其它治疗，且排除了危重不良事件，应列于14.3.2中。

12.3.2 死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件的描述

对于死亡、其它危重不良事件和其它有重要意义的不良事件均应有简短的描述和解释，根据其数量和类别在14.3.3中详细列表说明，其内容应包括：事件的性质与严重程度、造成事件的临床过程、与最后一次给药的时间的关系、有关试验室检查指标的异常、是否及时停药、处理措施、死亡后有重要意义的发现、观察者与研究者对于事件的逻辑关系观点。

另外还应包括如下内容：

——受试者的编号；

——年龄、性别、受试者的一般情况；

——治疗的疾病种类（如一致则不必填写），治疗持续的时间；

——有关伴随疾病／既往疾病，及其发生／持续的时间，对症治疗情况；

——有关同时／既往的治疗，合并用药及相关剂量等内容；

——给予试验药品的剂量、持续时间。

12.3.3 死亡、其它严重不良事件，其它有意义的不良事件的分析和讨论