药品不良案例

案例分析一

案例：

2005年9月，齐齐哈尔第二制药有限公司购入了标识为江苏省中国地质矿业公司泰兴化工总厂的丙二醇作为药用辅料，用于亮菌甲素注射液生产，该辅料经检验是假丙二醇，实际成分为二甘醇。结果导致多人肾功能急性衰竭。

问题：

1．丙二醇和二甘醇各有何作用？区别是什么？

2．如何鉴别丙二醇和二甘醇？

分析：

丙二醇和二甘醇都是粘稠的油状物。前者在制药工艺上用作助溶剂，后者则作为工业上的柔顺剂。两者外观性状差不多，所以难以从外表加以区分。齐二药检验人员违反ＧＭＰ有关规定，将“二甘醇”判为“丙二醇”投料，用于“亮菌甲素注射液”生产，“二甘醇”在病人体内氧化成草酸，导致多人肾功能急性衰竭，给社会造成不良影响。

按照规定，原辅料的检测应当按比例进行抽样，检测的项目包括比重、炽灼残渣和红外光谱等。其中将被检样品的红外图谱与标准图谱进行对照最为关键。从理论上讲，如果做某化合物检查的时候，它的红外光谱要是和标准对照的光谱不一致的话，就提示人们可能不是这种东西。一般来说，如果红外光谱检测合格了，就认定应该没问题。虽然齐二药化验员当时进行了红外光谱操作，但没有进行关键性的标准图谱对照，就这样，在没有充分依据的情况下，按惯例写上了“符合规定”的字样，导致用假原料生产的成品药进入市场，最终酿成大祸。

案例分析二

案例：安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)引发的药品不良事件,导致多人死亡。

问题：

1．引起欣弗事件的原因是什么？

2．如何避免类似事件的发生？

3．作为药检人员，你的职责是什么？

分析：该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。

药品生产企业必须建立健全质量保证体系，必须保证每个环节按照标准操作规程执行，必须对原辅料的购入、检验、使用等严格管理，必须严格按照法定标准、批准工艺组织生产，必须建立真实的药品生产记录和销售记录，必须保证产品检验合格后审核放行，确保药品生产质量。

案例分析三

案例：2007年7-8月间，上海华联制药厂生产数批次劣药甲氨蝶呤及阿糖胞苷。混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂，在注入患者体内后，对身体的中枢神经系统造成了严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。

问题：

1.甲氨蝶呤和阿糖胞苷中，为什么会混入硫酸长春新碱呢？

2.药检人员在药品生产中如何发挥作用？

分析：上海华联制药厂在生产过程中，同一条生产线在生产甲氨蝶呤和阿糖胞苷前，还生产过硫酸长春新碱注射液。由于清场疏漏，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。

上海华联制药厂违规生产，几种药品挤在一条生产线上生产，原料锅也是几种药品共用，先做这个，再做那个，中间一旦清场不利，很容易出现问题。

案例分析四

案例：学生在检查对乙酰氨基酚片的溶出度时，由于操作不当，导致合格药品被判为不合格药品。

问题：

1.简述溶出度检测中的注意事项。

2.溶出仪使用前应如何校正？

分析：

1. 中国药典规定，转篮法取样点位置应在转篮上端距液面中间，离溶出杯内壁10mm处。学生在分析对乙酰氨基酚片时，取样位置掌握不准确，导致分析结果有偏差。

2. 中国药典规定，自6杯中完成取样的时间应在1分钟内，但学生取样时间不能保证，导致分析结果有误差。

3. 中国药典规定，溶剂须经脱气处理，因为气体的存在可产生干扰。部分学生没有将溶剂进行脱气处理，产生错误结果。

案例分析五

案例：

学生在检查阿司匹林原料时，含量测定检验原始记录不准确，导致合格药品不能按时投料。

问题：

1. 如何正确记录检验结果？

2. 怎样保留有效数字？

分析：

1.学生在称量时，没有正确选择称量范围内的天平，称量记录不符合要求。

2.学生在进行阿司匹林原料的含量测定时，没有正确读出滴定管的读数，只记录到小数点后的一位，最终导致结果出现误差。

案例分析六

案例：

学生在标定盐酸时，误将碳酸氢钠当作无水碳酸钠，指示剂没有发生明显的变化，导致滴定终点无法判断。

问题：

1.如何区别碳酸钠和碳酸氢钠？

2.如何选择合适的指示剂？

分析：

1.学生在标定盐酸时没有正确选择合适的基准物质。

2.错将基准物质加入到滴定管里，而被测物质置入锥形瓶中。

案例分析七

案例：

学生在测定维生素B12注射液含量测定时，由于操作不当，导致合格药品被判为不合格药品。

问题：

1.简述维生素B12的化学性质。

2.紫外可见分光光度计的使用注意事项。

分析：

1.学生在测定维生素B12注射液含量测定时，没有按照中国药典的规定避光操作。

2. 在使用紫外可见分光光度计测定维生素B12注射液含量时，盛放样品的比色杯没有配对。

案例分析八

案例：

学生测定盐酸环丙沙星片，由于操作不当，导致合格药品被判为不合格药品。

问题：

1.高效液相色谱法中流动相如何处理？

2.在什么条件下进样？

分析：

1.学生没有将流动相脱气。直接注入储液瓶。

2.基线没有走稳，学生就急于进样。

案例分析九

案例：

某厂生产的小剂量阿司匹林肠溶片，原先采用片剂通常的生产工艺：加淀粉、糊精，以水为粘合剂，采用湿法制粒后压片、包衣加工而成。但在检验过程中，发现其含量总是偏高，游离水杨酸总是超标。

问题：

1.阿司匹林化学结构有哪些特点。

2. 阿司匹林原料与制剂含量测定有什么不同？

分析：

经过对主要成分及原辅料性质的分析，发现工艺存在问题：

1.辅料糊精早几年是片剂工艺中常用的一种辅料，但加在阿司匹林肠溶片中，由于它与阿司匹林都是偏酸性，而其成品的含量检测原来恰恰为酸碱滴定（现已改为紫外分光光度法），因而使得糊精充当了阿司匹林的成分，消耗了碱液，使得含量测定结果总是偏高。因此在选用辅料时，一定要结合原料的性质选择不受干扰的辅料，否则会给实验结果造成误差。

2.阿司匹林极易水解，其水解后产生的水杨酸会对人体有害。如果以水为粘合剂，原先在没有沸腾床的情况下，以老式设备制粒，烘烤干燥时间过长，加速了阿司匹林的水解，造成游离水杨酸超标。如果充分考虑其易水解的性质，以醇为粘合剂的话，则会有效避免此类情况的发生。

在检验过程中常常会遇到检验结果偏离正常值的问题，在排除工艺的前提下，要积极找问题，想办法，逐一排除各种干扰因素，从仪器、试剂、取样、称量等各个环节逐一排除，直到找出原因，得到合理有效的检验结果。

案例分析十

案例：重复使用回收的输液瓶配制制剂行为的认定与处罚

案情介绍：某医院制剂室2002年6～8月间配制的1600瓶大输中1100瓶使用了回收的输液瓶

包装，并按物价部门规定的价格在医院内使用收费，2002年9月被药监部门查获，依法予以处罚。

分析：《药品管理法》第四十九条规定:“直接接触药品的包装材料和容器未经批准的”按劣药论处。《药品管理法》第五十二条规定：“直接接触药品的包装材料和容器必须经药品监督管理部门在审批药品时一并审批”。药品监督管理局在《医疗机构制剂许可证》验收标准([2000]275号)第七十一条中明确规定:“输液器、胶塞等直接接触药品的包装材料不得重复使用”。本案中该医院制剂室配制大输液使用回收瓶作为包装材料,是未经批准的直接接触药品的包装材料和容器，可以认定该医院构成配制、使用劣药的违法事实。

案例分析十一

案例：某市食品药品监管局在执法检查中发现，某医疗机构购进使用的标示某药业公司生产的注射用1-6二磷酸果糖,每盒包装中有注射用1-6二磷酸果糖无菌粉末和灭菌注射用水(规格5Oml/瓶、批号20050501)各1瓶。该包装盒和说明书均标示:“临用前用所附的灭菌注射用水溶解粉末后供静脉滴注。”经查,该药品包装中的注射用1-6果糖二磷酸纳是合法产品,而所附的灭菌注射用水是未经批准生产的药品。

分析:本案中的灭菌注射用水是未获批准即生产的药品,违反了《药品管理法》第四十八条第三款第(二)项之规定,按假药论处没有异议。本案涉及的药品注射剂(无菌粉末)与其专用溶媒的包装,根据国食药监注[2004]81号文规定,其不属于药品组合包装 , 包装中的药品和溶媒必须都获准注册。对该类案件定性处理的关键 ,是看包装中各药品的相互关系、所起作用以及对其如何销售和使用。本案药品包装中的灭菌注射用水是注射用无菌粉末专用溶媒 ,也就是该药的一个组成部分,二者一起包装销售并同时使用,是不可分割的有机整体 , 所以灭菌注射用水应是未经批准即生产的药品。某药业公司生产的注射用1-6二磷酸果糖整个包装的药品违反了《药品管理法》第四十八条第一款、第三款第 ( 二 )项之规定。

案例分析十二

案例：某食品药品监督管理局执法人员对某医院检查发现,标示××厂家2005年1月24日生产的某注射用粉针剂是2005年1月10日购进,追踪供货公司不能出示检验报告, 随后厂家提供的检验报告书是2005年1月31日。已销售、使用的这个品种批次药品是1月24日生产、1月29日出厂销售、1月31

日才出检验报告结果的事实证明该药厂未检验就出厂销售,应依据《药品管理法》的第四十八条第三款第(二)项“依照本法必须检验而未经检验即销售的”的规定,按假药论处。

药品生产厂家陈述称:该批药品不能适用《药品管理法》第四十八条第三款第(二)项的规定认定。理由:一是2005年1月24I日生产时对该批药品进行过检验,并不是“未经检验”。二是该批药品只是在检验的第五天出厂,但在检验结果出来之前并没有到达销售公司。而在药品到达目的地时,检验报告结果已经出来是合格的, 以销售不构成违法。

分析：根据上述事实及药厂提供的证据表明,该批药品的发货时间是2005

年1月29日,检验报告单的时间是2005年1月31日,由此可以肯定,药厂向公司发出药品的时候,其虽然已经开始对药品进行检验,但药品检验报告结果并没有出来,因而是在不知合格与否的情况下销售的。

这里需要明确“药品检验”的概念。从一个事实来判断，法律规定的检验应当是有结果的事实,而不是一个过程的开始,作为检验时间的确定也只能是检验报告结果出来的时间。因此,本案中药厂在2005年1月29日即检验报告结果未出来之前向公司发货已经形成了销售药品的事实。也就是说,不论药厂所销售的

药品是否为假药,只要依照《药品管理法》必须检验而未经检验即销售的行为都按照销售假药论处,都要承担相应的法律责任。对于生产企业销售药品的,必须有《药品检验报告书》,也就是说药品销售时就应当完成药品检验报告,而不是药品到达时有检验报告结果。

药厂提出:所销售药品经检验是合格的,可以销售；药厂在发货时检验报告结果虽然没有出来,但是药品在到达公司时检验报告结果已经出来,其行为不属于违反《药品管理法》所列举的情形,因而不需要承担相应的法律责任。但是从《药品管理法》的规定来看,该法第四十八条的立法精神是对于“未检验即销售”药品的行为按照销售假药处理,而不是确定是否销售假药的问题。该规定的目的是规范药品生产企业的生产行为,而不管所销售的药品是否是假药。