硝苯地平控释制剂合成工艺综述
硝苯地平控释制剂合成工艺及新用
途综述
钱志祥14221010758
摘要：硝苯地平为钙离子通道拮抗剂,是治疗冠心病、高血
压、心绞痛等疾病的有效药物。本文综述了硝苯地平各种合成工艺的研究进展,总结了硝苯地平的新用途，并对硝苯地平控释剂前景市场进行了讨论。
关键词：硝苯地平控释剂；合成工艺；新用途；市场前景
1 药物背景
拜耳公司于1969年合成了BAYA1040(硝苯地平的前身),1975年硝苯地平被用于治疗心绞痛,1980年硝苯地平用于治疗高血压,1992年拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合,研制成功硝苯地平控释片。目前国内仅一家厂家生产。
1992年拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合,研制成功硝苯地平控释片,硝苯地平控释片由于采用了独特的激光打孔渗透泵控制释放系统,使药片在体内达到零级释放,维持稳定的血药浓度,不仅避免了短效制剂的一过性药物浓度上升现象,又可避免药物激活交感神经的作用。先进的控释技术从根本上改变了硝苯地平原本的药代动力学特性,显著减少了不良反应、治疗效益明确提高。
目前国内批准进口的品种仅有拜耳公司,商品名:拜新同,此外韩美药品株式会社也与2006年8月提出进口申请。
我国国产品种目前有:上海现代制药股份有限公司,商品名:欣然;青岛黄海制药有限责任公司,商品名:伲福达;上海华氏制药有限公司天平制药厂。其中上海现代制药股份有限公司生产的欣然为激光致孔双室模型渗透泵片,为原国家四类新药,新药保护期六年,将于2008年9月到期。现已申报控释片仿制品种的有4个厂家,分别是:北京红林制药有限公司、常州四药制药有限公司、青岛百洋制药有限公司和合肥立方制药有限公司。
硝苯地平为钙离子拮抗剂,目前广泛用于治疗高血压和心绞痛。由于该药半衰期短,病人需要频繁服药。硝苯地平控释片采用渗透泵、激光打孔技术,可使药物在长时间内保持稳定释药,病人口服一次即可获得24小时的有效血药浓度,且可增加药物的谷峰比率,有利于控制病人症状,减少硝苯地平的面部潮红、心悸、头痛等副作用。
控释技术保证了硝苯地平控释片能够在24小时平稳有效地控制血压。硝苯地平控释片(渗透泵型)的生产工艺十分复杂,需二次压片、二次包衣和激光打孔,技术含量高,生产难度大。目前国内掌握此技术的厂家不多。
2 渗透泵片
渗透微丸是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成,是以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的一类口服控释制剂。其具有释药均匀恒速、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、可同时控释多种药物等优点,因此被公认为是目前最理想的口服控释给药方法。渗透泵制剂已成为国内外研发的热点。目前研究及生产中较成熟的渗透采技术是单室渗透泵。主要有液体渗透泵、微孔渗透泵、胃内滞留型渗透泵、渗透泵口含片、直肠型渗透泵等. BEnkhtogtokh,吴正红[1]等采用相似因子法对药物层、助推层和包衣液处方进行考察优化,确立了较佳的
处方:制备硝苯地平双层渗透泵片,并对家兔进行了体内药动学的研究。双层渗透泵制剂可实现难溶性药物在24h内的零级释药, 且体内外相关性良好。[2]
3硝苯地平合成工艺
3.1Hantzsch法
文献报道的该产品的合成方法通常采用Hantzsch法制备,即邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、浓氨水为原料进行合成,在乙酸或者乙醇中回流得到。[3]该方法存在反应时间长,产率低以及浓氨水的操作不便等缺点。
3.2离子液体催化法
在无溶剂条件下,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3一氨基巴豆酸甲酯为原料,以1.丁基一3一甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体([Bmim]BF。)为催化剂,制备得到硝苯地平,其最佳反应温度为80°C,离子液体催化剂用量为邻硝基苯甲醛质量的30%,物料配比n(邻硝基苯甲醛):凡(乙酰乙酸甲酯):n(3.氨基巴豆酸甲酯)为1:1.3:1.3,收率可达85.7%。该合成方法的反应过程中不使用任何溶剂,反应条件温和,操作简便,符合现代绿色化工的发展趋势。[4]
3.3微波合成法
在无溶剂条件下,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料,采用微波辐射方法制备硝苯地平,最佳微波功率为300W,n( 邻硝基苯甲醛) ∶n( 乙酰乙酸甲酯) ∶n( 3-氨基巴豆酸甲酯) 为1 ∶ 1.3 ∶ 1.3,收率可达成81.2%。该合成方法反应过程中不使用任何溶剂,反应时间短,条件温和,操作简便。[5]
4硝苯地平的新用途
4.1原发性肺动脉高压
肺动脉高压可能与肺动脉血管平滑肌收缩作用有关，实验证明硝苯地平能抑制肺动脉血管痉挛的作用。Melot[6]观察了2例肺动脉高压的病人，舌下含服硝苯地平20mg，60分钟后1例肺动脉压有中度下降，1例无改变；但2例均见肺循环和体循环阻力下降，心排出量增加，血液氧合改善。
4.2心力衰竭
由于硝苯地平有扩张体循环血管的效应，因而在左心衰竭时可作为减低后负荷药物来使用。有资料报道上海市第三人民医院用硝苯地平治疗不同病因引起的充血性心衰竭29 例；心肌梗塞7例；高血压心脏病及慢性肾炎尿毒症各1例；风心联合瓣膜病11；哦；扩张型心肌病9例。结果：心梗高血压心脏病及慢性肾炎尿毒症合并左心衰竭的9例病人都迅速取得满意疗效，对风心及扩张型心肌病合并左心衰各7例疗效亦满意，但作用不及前者迅速。Klugman认为本药用于冠心病并发心力衰竭者最为适宜。其治疗心力衰竭作用机制，一是扩张冠脉，改善心肌供氧，提供心肌的机械效能；二是扩张体循环血管，降低后负荷而增加心排血量。此外硝苯地平可减少二尖瓣活主动脉瓣活主动脉瓣关闭不全时的饭流量并增加向前排血量，也有利于心功能改善。
4.3雷诺氏现象
Smith[7]报告一组双盲对照资料：17例病人病程2-3年，治疗前日发作1-10次，平均2.8次/日，用硝苯地平10mg/每日4次或安慰剂各两周，12例有效，5例无效，全组在用安慰剂阶段发作平均2.5次/日，而在用药阶段1.3次/日，程度也减轻Rodeheffer[8]报告一组15例，5例雷诺氏现象无其他全身性疾病，1例为红斑性狼疮有冷凝球蛋白血症雷诺氏现象，9 例
又全身性硬化雷诺氏现象这些患者其发生雷诺氏症状病程平均为5.9年。每例患者皆先用安慰剂两周，再采用双盲交叉自身对照，随机分配硝苯地平及安慰剂，每日三次，每次一粒胶囊（含药的胶囊，每粒内含硝苯地平10mg）连服3天若无不良反应，改为每日三次，每次2粒，连用一周再交替换安慰剂或硝苯地平，分别用于药和安慰剂的不同阶段记录血管痉挛的状况，指动脉压以及手指对冷的苍白变化等评价疗效。结果：用药期15例种仅2例改善，13例无变化，做冷水（15摄氏度）激发试验，在用安慰剂阶段全组有11例手指苍白改变，而其中的五例在用硝苯吡啶时没有发生。
4.4偏头痛
由于硝苯地平能治疗雷诺氏现象，提示了它在治疗某些血管痉挛疾病的价值。Kahan [9]报告8例伴有特发性雷诺氏现象的偏头痛患者采用双盲随机自身交叉对照试验，病人接受硝苯地平每日3次，每次10mg，连续一个月，再更换安慰剂（每日3次）一个月，或先给安慰剂一个月在给硝苯地平一个月，记录偏头痛发作的频率和发作的程度（以0-10记分作判断标准“0”表示最小，“10”表示最大），结果用安慰剂期发作频率为7.62±1.30，而用硝苯地平期为1.50±1.5，统计学处理有显著差异。说明硝苯地平能显著减少偏头痛发作的频率和程度。
4.5支气管哮喘
哮喘发作时气道平滑肌收缩，腺体分泌亢进而引起呼吸道阻塞的一系列症状.气道平滑肌收缩作用也有赖于钙离子[10]，哮喘发作时胆碱能受体敏感，引起迷走神经兴奋，使大量乙酰胆碱释放，导致气道平滑肌上的钙离子专用通道(即受体幻化钙离子通道Receptor Operated Calcium Channel)开放钙离子内流增加，同时使细胞内Cgmp水平升高，后者有促进肌膜及肌浆网释放钙离子进入肌浆，进一步使钙离子内流增加，其结果致气道平滑肌的兴奋-收缩偶联加强，平滑肌张
力增高，引起强烈的收缩。硝苯地平有拮抗钙离子作用，从而阻断了钙离子专用通道，抑制气道平滑肌收缩偶联，使平滑肌松弛，腺体分泌减少，因此可用于治疗哮喘，Corri-s[11]比较硝苯地平对运动性哮喘肌组胺诱发哮喘的缓解作用。8例运动性哮喘患者，随机分成2组，给硝苯地平和安慰剂进行4次试验，每例在服用硝苯地平20mg或安慰剂后运动试验或组胺激发试验。结果在用硝苯地平之后，运动性哮喘的严重程度明显减轻，运动诱发FEV1下降平均为6%，而用安慰剂后运动诱发的FEV1下降24%。气道对组胺的反应性减弱，用硝苯地平后为1.68mg，而用安慰剂后为0.46mg/ ml，说明了硝苯地平有直接抑制支气管平滑肌收缩或有阻止肥大细
胞释放组胺等介质作用。
6硝苯地平控释剂市场前景及经济效益分析高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一,也是心脑
血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示,目前全球有高血压患者6亿人,高血压患病率约为10%,欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%,现有高血压患者数超过1亿人,且每年以300万人的速度增长。
当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、P一阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、作用于肾素一血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中,钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位,在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。
由拜耳公司开发的选择性钙离子通道阻滞剂,于1985年
上市,多年来稳居全球畅销药行列,其价格较低,降压作用强大,是目前最常用的降压药物之一。
近两年国内短效硝苯地平的使用已经在逐渐减少。硝苯地平控释片与其普通剂型相比,具有明显的治疗优势,使血药浓度在24小时内处于相对稳定状态,故使白天和夜间的平均
血压都明显下降。随着国内人口老龄化程度不断加大,该产品的潜在市场有望稳步扩大。此外,与国外同类产品比较,国产的硝苯地平控释片具有价格优势,今后几年将会成为进口产
品的强有力替代产品。
参考文献
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硝苯地平制备工艺
硝苯地平制备工艺-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII
硝苯地平缓释片工艺设计与设备选型模拟设计 08药学(1)班 08515034 吴盈琼 摘要：近年来，硝苯地平缓控释片作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治疗高血压和心绞痛，有效地提高了疗效,又减少了病人的服药次数从而有效的降低高血压病发的危险。[1]本课题研究的目的是在大量数据资料的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研究，从而模拟出硝苯地平缓控释片车间工艺设计。 关键词：硝苯地平缓释片工艺设计设备选型 1．处方 硝苯地平 100g 糊精 600g 羟丙基甲基纤维素 15g 十二烷基硫酸钠 5g 硬脂酸镁 8g 共制10000片 规格：10mg 2．处方分析 硝苯地平作为主药，羟丙基甲基纤维素作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用，糊精作为粘合剂，十二烷基硫酸钠作为崩解剂具有去污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂。[2]硬脂酸镁主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，在直接压片中用作助流剂。从而确定了以HPMC 为亲水凝胶缓释骨架的缓释片处方。[3]
3．制备工艺设计3.1工艺流程图：
3．2制备工艺： 本次设计采用湿法制粒。[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。 4．设备选型模拟设计 设备选型说明： 在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。 4.1粉碎设备 搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。 4.2混合设备
硝苯地平控释片说明书
硝苯地平控释片30mg说明书 【功效主治】 ①冠心病。慢性稳定性心绞痛（劳力性心绞痛）②高血压 【药理作用】 拜新同控释片的活性成分为硝苯地平(Nifedipine)。由拜耳药物研究中心开发。硝苯地平为钙离子拮抗剂它可阻止钙离子流入心肌细胞及冠状动脉和末梢阻力血管的平滑肌细胞内。这种作用有以下优点：硝苯地平可以扩张冠状动脉因此可以通过增加狭窄后血流量而改善心肌的氧供给，同时心肌氧需求量也因后负荷的降低而减少，结果拜新同控释片减少了心绞痛的发作频率及强度。长期使用拜新同控释片还可以避免在冠状动脉中形成新的动脉粥样硬化的危险硝苯地平可扩张末梢动脉血管，降低了末梢阻力，因此拜新同控释片可降低已升高的血压。拜新同控释片可在24小时内恒速释放硝苯地平(持续释放)，因此适用于每日服药一次。 【药物相互作用】 1 与硝酸酯类合用，控制心绞痛发作，有较好的耐受性。 2 与β-受体阻滞剂合用，绝大多数患者对本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 3 与洋地黄合用，可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度。 4 与蛋白结合率高的药物合用，如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等，这些药的游离浓度常发生改变。 5 与西米替丁合用，本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。 6 葡萄柚汁与本品同服时，本品的Cmax及AUC增加。 7 由于酶诱导作用，与利福平和用时，硝苯地平达不到有效的血液浓度。因而不得与利福平合用。 【不良反应】 1 常见不良反应有外周水肿(与剂量成正比)；头痛等。 2 与本品关系不确定的不良反应：头晕；恶心；便秘；乏力；面部潮红和热觉。 3 1%～3%不良反应：胸痛；腿痛；感觉异常；眩晕；皮疹；腿部抽筋；鼻出血；鼻炎；阳痿；尿频等。 4 <1%不良反应：蜂窝织炎；寒战；面部水肿；颈痛；骨盆痛；房颤；心动过缓；心脏停博；早博；低血压；心悸；静脉炎；体位性低血压；心动过速；焦虑；性欲减退；抑郁；失眠；嗜睡；搔痒症；盗汗；腹痛；腹泻；口干；消化不良；食道炎；胃胀；胃肠道出
硝苯地平合成
硝苯地平的合成 【目的与要求】 1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。 2．了解合成反应的中间控制的方法。 【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+ CHO COOCH 3NO 2NO 2 3OOC CH 3 H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下： RCOCH 2COOR 1+NH 3RCCH 2COOR 1RC CHCOOR 1 NH NH 2 R 2 CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C COR 3 COOR 4 C C C
CH C C C C NH 2R 3 COOR 4R 1OOC R 2 N H R 2 COOR 4R R 3R 1OOC H R 2 H COOR 4 R 3 N R 1OOC R 当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不 必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 【试剂与规格】 邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 【物理常数及化学性质】 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d20 41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛 7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g ，熔点 172～174℃。产率60～65%。 注意
硝苯地平控释片对老年原发性高血压临床疗效分析
硝苯地平控释片对老年原发性高血压临床疗效分析 发表时间：2016-06-08T11:17:50.660Z 来源：《健康世界》2016年第4期作者：周志华 [导读] 硝苯地平控释片对原发性高血压患者具有较好疗效，不良反应少，适合老年人服用。 湖北省黄冈市黄州区南湖卫生院 438000 摘要：目的：探讨硝苯地平控释片（GITS）对老年原发性高血压病（EH）患者的临床疗效及对心率的影响。方法：经过其他药物治疗效果不佳或有用药禁忌、不良反应的80例老年EH患者收入硝苯地平控释片组。观察治疗前后临床症状和血压、心率的变化。结果：服药后显效56例（70%），有效21例（26.25%），无效3例（3.75%），总有效率96.25%.治疗前后比较存在显著性差异（P<0.01）。结论：硝苯地平控释片对原发性高血压患者具有较好疗效，不良反应少，适合老年人服用。 关键词：老年人；高血压；硝苯地平控释片；心率；影响 原发性高血压是临床较为常见的心血管疾病，临床上主要表现为动脉血压的升高，高血压若长期得不到有效控制将影响患者的心、脑、肾等器官功能，最终导致器官功能衰竭。原发性高血压在我国的发病率较高，且常见于老年人，硝苯地平控释片作为一种长效钙离子拮抗剂常被用于治疗原发性高血压，近年来采用硝苯地平控释片治疗老年原发性高血压患者80例，临床效果满意，现报告如下： 1资料与方法 1.1一般资料 选择我院2013年10月～2014年12月门诊和住院的老年EH患者80例，其中，男53例，女28例；年龄（65.3±4.5）岁；病程（8.4±4.6）年。临床诊断均按WHO/ISH联合提出的EH诊断标准和分期标准，并排除继发性高血压、高血压危象、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭及其他严重器质性病变者。 1.2治疗方法 入选原发性高血压患者，停用其他抗高血压药物1周后，给硝苯地平控释片30 mg，每日晨8时1次服用，2周后血压控制不满意者剂量加为60 mg，继续服2周，总疗程为4周，每周随访1次，记录血压、心率变化。治疗前后均查肝肾功能、血糖、血脂、尿常规及心率，并观察用药前后临床症状及药物不良反应。 1.3检测指标 测量用硝苯地平控释片前3 d晨8时血压，取3次平均值作为治疗前血压；服药后每日晨8时测血压1次，观察4周，取第1、2、4周中第3天的血压，取3次平均值作为治疗后血压。心率的观测方法同上。同时观察不良反应，治疗前后分别化验血尿常规、肝功能、血尿素氮、血肌酐、血糖、血脂、电解质及心电图。观察期间，患者可以从事一般活动。 1.4疗效判断标准 按国家卫生部统一规定的标准评定。显效：舒张压下降10mmHg以上并达到正常范围，有效：舒张压较治疗前下降10～19mmHg，收缩压较治疗前下降>30 mmHg；无效：未达到以上标准。 1.5统计学处理 全部数据输入计算机。所有数据采用均数±标准差（x±s）表示，采用配对t检验，治疗前后采用自身对照。P<0.05为有显著性差异。 2结果 服药后显效56例（70%），有效21例（26.25%），无效3例（3.75%），总有效率96.25%.治疗前后比较存在显著性差异（P<0.01）。心率治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 3讨论 高血压病是一种慢性疾病，一旦确诊应坚持长期治疗。目前一线治疗药物有六大类，降压疗效及不良反应情况个体差异很大。老年人作为特殊人群，大部分有多器官疾病，肝肾功能不同程度减退，药物耐受性相对差，药物相关性不良反应的发生率相对高。故老年人降压药物的选择首先考虑其有效性及安全性，其次是使用方便。 硝苯地平控释片属二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是长效钙阻滞剂，通过推-拉渗透泵作用使药物恒定释放，能提供24 h稳态血药浓度及24 h血压控制，文献报道表明，硝苯地平控释片的效果优于或相当于ACEI和β受体阻滞剂且无明显不良反应。其有内在的利尿作用，不引起水钠潴留，一般不引起脂质代谢葡萄糖耐受性改变。该药亦没有β受体阻滞剂的诱发心衰、哮喘等不良反应，一般不影响末梢血管张力。近年临床研究还发现，该类药物通过双层效应对肾脏有保护作用，故倍受临床医生青睐，多用于老年高血压病的治疗。但因有头痛、面红、踝部水肿、心率增快等不良反应，使应用受到一定的限制。 临床研究发现，人体血压存在着明显的昼夜节律变化。控制血压、保护终末器官必须将全天血压完整地控制在正常水平内。要求抗高血压药物具有24 h稳定而持久地降压能力。国际上公认的长效降压药物的谷峰比要求至少达到50%。谷峰比越接近100%，降压效果越平稳，药物的不良反应也越少。动态血压监测技术在高血压的诊断、鉴别诊断以及降压药物疗效评估、患者预后判断等方面都具有十分重要的临床意义。监测高血压患者的全天血压的动态变化比偶测血压更全面反映降压药物的疗效。硝苯地平控释片是一种对血管平滑肌具有高度选择性的控释双氢吡啶类钙离子拮抗剂。它通过零级释放方式以恒定的速度释放其活性成分硝苯地平，有效防止药物倾斜，保证血浆药物浓度的相对恒定，从而实现平稳降压，且不影响血压的昼夜节律，是惟一对交感神经系统不产生影响的二氢吡啶类药物，具有良好的抗高血压作用和耐受性。有研究提示，降压作用十分可靠且稳定，还具有保护血管内皮和防止动脉粥样硬化的功能。硝苯地平控释片，作为二氢吡啶类钙拮抗药中的一个重要类型，其有效降压作用和减少心脑血管事件的益处，已经在大规模的临床试验（IN－SIGHT试验）所证实。 总之，硝苯地平控释片治疗老年原发性高血压病降压效果好，不良反应轻微，值得推广使用。 参考文献： [1]刘辉.硝苯地平缓释片与硝苯地平控释片治疗高血压的疗效比较[J].医学信息旬刊，2010，1（11）：57-58. [2]刘学鹏.硝苯地平缓释片与硝苯地平控释片治疗高血压的疗效比较[J].临床合理用药杂志，2010，18期（18）：18-19.
硝苯地平片,一个令人痛心的降压药
硝苯地平片，一个令人痛心的降压药 硝苯地平片，也叫心痛定，1969年由德国的拜耳公司研制生产，是第一个二氢吡啶类钙拮抗剂，1975年用于治疗冠心病心绞痛并取得成功，故名心痛定；1980年用于治疗高血压，也取得了非常好的效果。 心痛定的降压效果好，而且起效迅速，服用后数分钟就发挥降压效果，半小时内疗效达高峰。但是，其降压效果维持时间很短，作用仅持续4～5小时，所以每天需要3次服用。而且服用后会出现面色潮红、头痛、心慌和心动过速，长期服用还会引起牙龈增生、脚踝部水肿等。 更为严重的是，心痛定经常引起低血压，并诱发交感神经兴奋而导致心脏意外甚至猝死。 国内有人报道，心痛定常见不良反应的发生率为：面部潮红12%，眩晕3%，头痛6%，恶心4%，心动过速15%，另有头痛、头晕、步态不稳各10%，乏力5%～10%。一项研究发现，157位急性心肌梗死患者连续用心痛定治疗6周后，发现部分病人心肌梗死范围扩大；10位顽固性心绞痛患者口服心痛定每次剂量≥80mg时，导致了症状性低血压、心绞痛和可逆性心肌缺血。心痛定还引起冠状动脉缺血，加重心力衰竭，诱发肺水肿。 另一项研究结果显示，与利尿剂或β阻滞剂治疗比较，服心痛定者发生心肌梗死危险性较高，而且剂量越大，发生心肌梗死的危险性越大。 鉴于此，后来德国的拜耳公司研制生产了第二代钙拮抗剂硝苯地平控释片，商品名为“拜新同”，通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物，使血药浓度恒定，控制了血压忽高忽低的“峰谷”现象，遏制了交感神经兴奋的副作用，大大减少了副作用，从而更好地发挥疗效。 此后，心痛定作为长期降压药物逐渐退出了“舞台”。不过，由于其降压迅速，舌下含服起效快且简单易行，临床上大多作为治疗高血压的急重症用药。此外，偏远地区仍有人作为一般降压药长期使用。 但是，由于心痛定可以使血压在短时间内迅速且显着降低，降压幅度与速度难以掌控，关于舌下含服心痛定后导致心、脑血管事件仍时有发生。 例如，一项研究发现，93例高血压危象患者，年龄≥65岁，既往均有冠状动脉性心脏病史。含服硝苯地平（5mg）后出现血压明显下降伴心率加快。其中伴有左心室肥厚和心电图异常的55例患者中，有6例出现了心肌缺血症状。该研究提示含服低剂量的心痛定也可能导致心肌缺血。 另有研究发现，3例高血压危象患者，既往均无心脏疾病病史，在含服硝苯地平（10mg）后发生严重低血压，
硝苯地平说明书
硝苯地平控释片说明书 【药品名称】通用名：硝苯地平控释片 商品名：拜新同 英文名：nifedipine controlled release tablets 【性状】本品为圆形双凸的坚硬玫瑰红色薄膜衣片。 【药理毒理】药理作用 硝苯地平是1、4二氢吡啶类钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进 入细胞。硝苯地平特异性作用于心肌细胞，冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。 硝苯地平能扩张冠状动脉尤其是大血管甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。硝苯地平 还可降低冠状动脉平滑肌的张力，防止血管痉挛。最终增加狭窄血管的血流量，提高供氧量。 同时，硝苯地平由于降低了外周阻力（后负荷），而减少了氧需求。长期服用硝苯地平能防止 新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。 硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。硝苯地平 治疗初期可能出现短时的反射性心率加快而导致心输出量增加。但呈这种增加不足以补偿血 管的扩张。此外短期或长期服用硝苯地平都能增加钠和水的排出。对于高血压患者，硝苯地 平的降压作用尤为显著。 一项追踪了3-4.8年、有6321例至少存在一个附加危险因子的高血压患者参加的多国、 随机、双盲、前瞻性研究结果显示，硝苯地平控释片可减少心、脑血管事件的发生，与标准 的利尿剂联合用药作用相当。 毒性研究 遗传毒性 ames试验、微核和显性致死性试验均为阴性。 生殖毒性 大鼠交配前给予硝苯地平在大约30倍于人体最大推荐剂量下可减弱生殖力。有文献报道 使用推荐剂量硝苯地平的不育男性的精子体外结合可孕卵子的能力可逆性减弱。在啮齿动物、 家兔和猴、硝苯地平均显示出多种胚胎毒性、胎盘毒性和胎仔毒性，包括胎儿生长缓慢（大 鼠、小鼠和家兔），足趾异常（大鼠和家免），肋骨畸形（小鼠），腭裂（小鼠），小胎盘和绒 毛膜发育不全（猴），胚胎和胎仔死亡（大鼠、小鼠和家兔），孕程延长（大鼠，其他种属未 评估）。与上述毒性有关的剂量均出现母体毒性并数倍于人体量大推荐剂量。 致癌作用 大鼠口服硝苯地平2年，未见致癌作用。 长期毒性 犬每日口服按体重一次100毫克/千克硝苯地平1年，未见毒性症状。在大鼠试验中，当 饲料中药物浓度超过100pppm（约5-7毫克/千克体重）时，动物出现了毒性反应。 【药代动力学】本品在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理， 使药物以 零级速率释放。它不受胃肠道蠕动和ph值的影响。服药后，药片中的非活性成份完整地 通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。 吸收 硝苯地平口服给药后几乎完全吸收。由于首过效应，即释型硝苯地平胶囊口服给药后的 生物利用度为45-56%。稳态时硝苯地平控释片的生物利用度相当于硝苯地平胶囊的68-86%。 进食时服药轻微影响药物的早期吸收率但不影响生物利用度的范围。 硝苯地平控释片给药后血浆药物浓度按控制速率升高，首次给药后6-12小时达到高值稳 定水平。多剂量给药后相对恒定的血药浓度得到维持，给药期间24小时内血药浓度
硝苯地平片说明书
硝苯地平片说明书 硝苯地平片(石药)治疗1.心绞痛：变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定型心绞痛。2.高血压(单独或与其它降压药合用)。下面是小编整理的硝苯地平片说明书，欢迎阅读。 硝苯地平片商品介绍 通用名：硝苯地平片 生产厂家: 石药集团欧意药业有限公司 批准文号：国药准字H13021315 药品规格：10mg*100片 药品价格：￥5.5元 硝苯地平片说明书 【通用名称】硝苯地平片 【商品名称】硝苯地平片 【英文名称】NifedipineTablets 【拼音全码】XiaoBenDiPingPian 【主要成份】硝苯地平。 化学名：2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯 分子式：C17H18N2O6 分子量：346.34 【性状】硝苯地平片为糖衣片，除去包衣后显黄色。
【适应症/功能主治】1.心绞痛：变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定型心绞痛。2.高血压(单独或与其它降压药合用)。 【规格型号】10mg*100s 【用法用量】1.硝苯地平的剂量应视患者的耐受性和对心绞痛的控制情况逐渐调整。过量服用硝苯地平可导致低血压。2.从小剂量开始服用，一般起始剂量10mg/次(一次1片)，一日3次口服;常用的维持剂量为口服10-20mg/次(一次1-2片)，一日3次。部分有明显冠脉痉挛的患者，可用至20-30mg/次(一次2-3片)，一日3-4次。大剂量不宜超过120mg/日(每日12片)。如果病情紧急，可嚼碎服或舌下含服10mg/次(一次1片)，根据患者对药物的反应，决定再次给药。3.通常调整剂量需7-14天。如果患者症状明显，病情紧急，剂量调整期可缩短。根据患者对药物的反应、发作的频率和舌下含化硝酸甘油的剂量，可在3天内将硝苯地平的用量从10-20mg(1片-2片)调至30mg/次(一次3片)，一日3次。4.在严格监测下的住院患者，可根据心绞痛或缺血性心律失常的控制情况，每隔4-6小时增加1次，每次10mg(1片)。 【不良反应】1.常见服药后出现外周水肿(外周水肿与剂量相关，服用60mg/日时的发生率为4%，服用120mg/日则为12.5%);头晕;头痛;恶心;乏力和面部潮红(10%)。一过性低血压(5%)，多不需要停药(一过性低血压与剂量相关，在剂量[60mg/日时的发生率为2%，而120mg/日的发生率为5%)。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。还可见心悸;鼻塞;胸闷;气短;便秘;腹泻;胃肠痉挛;腹胀;骨骼
盐酸西那卡塞的合成工艺研究
Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2014, 2, 1-5 https://www.360docs.net/doc/e22282182.html,/10.12677/hjmce.2014.21001 Published Online February 2014 (https://www.360docs.net/doc/e22282182.html,/journal/hjmce.html) Synthesis Process of Cinacalcet Hydrochloride Xueguo Bian1, Junwei Wang1,2, Qihua Zhu2, Yungen Xu2* 1Nanjing Industrial Pharmaceutical Technology Institute Co., Ltd., Nanjing 2Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing Email: *xyg@https://www.360docs.net/doc/e22282182.html, Received: Jan. 20th, 2014; revised: Feb. 20th, 2014; accepted: Feb. 27th, 2014 Copyright ? 2014 Xueguo Bian et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unre-stricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. In accordance of the Creative Commons At-tribution License all Copyrights ? 2014 are reserved for Hans and the owner of the intellectual property Xueguo Bian et al. All Copyright ? 2014 are guarded by law and by Hans as a guardian. Abstract:Objective: In order to get a suitable process of cinacalcet hydrochloride for industrial production. Methods: Cinacalcet hydrochloride was synthesized from 1-acetonaphthone via six steps, including Leuckart-Wallch reaction, hydrolysis, chiral resolution, condensation, reduction and finally salification. Results: Through improvement, we sim-plified the operations, improved the safety of the process and reduced the costs. The overall yield was 14.38% (The overall yield of this synthetic route was unreported) with a purity of 99.9%. Conclusion: This synthetic process is of mild conditions, easy operation, low cost and high yield, and is suitable for large-scale production. Keywords: Cinacalcet Hydrochloride; Synthesis; Process Research 盐酸西那卡塞的合成工艺研究 卞学国1，王均伟1,2，朱启华2，徐云根2* 1南京医工医药有限公司，南京 2中国药科大学药物化学教研室，南京 Email: *xyg@https://www.360docs.net/doc/e22282182.html, 收稿日期：2014年1月20日；修回日期：2014年2月20日；录用日期：2014年2月27日 摘要：目的：确定一条适合工业化生产的盐酸西那卡塞的合成工艺。方法：以1-萘乙酮为起始原料，经Leuckart- Wallch反应、水解、手性拆分、缩合、还原、成盐6步反应合成盐酸西那卡塞。结果：通过工艺改进，简化了操作过程，提高了安全性，降低了生产成本，总收率14.38%(此合成路线总收率未经文献报道)，纯度99.9%。结论：本方法条件温和，操作简单，成本低，收率高，适合大规模生产。 关键词：盐酸西那卡塞；合成；工艺研究 1. 引言 盐酸西那卡塞(Cinacalcet hydrochloride)，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基胺盐酸盐，是由美国NPS Pharmaceuticals公司开发研究的第二代拟钙剂，于2004年首次在美国上市。临床上用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品的主要药理作用是降低Ca2+调定点，提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低甲状旁腺素水平，使血清Ca2+浓度降低，从而产生一系列临床治疗作用。具有安全性高、耐受性好、服用方便等特点[1]。 盐酸西那卡塞的合成方法已有多篇文献报道，主要有以下七条合成路线：1) 以3-三氟甲基苯丙胺和 *通讯作者。
硝苯地平
硝苯地平几种剂型药剂学药动学浅析 (药学一班王耀晨 2009071121) 摘要：硝苯地平（nifedipine）是二氢吡啶类钙离子通道阻滞药(calcium channel blockers, CCB)，在20世纪80年代发展成为一类心血管新药是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，具有舒张外周血管、降外周阻力、降低收缩压和舒张压、扩张冠状动脉、减轻心脏后负荷、改善血黏度及脑血流量等作用, 血压下降平稳而持久, 无反射性心动过速,还具有防治冠心病与心绞痛的作用。其不足之处是半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀、高血脂等不良反应[1]，为减少服药次数及不良反应，科研工作者将硝苯地平普通片制成缓释片、缓释微丸、缓释小丸胶囊、硝苯地平控释片(GITS) 、舌下含服片等剂型。 关键词：硝苯地平缓释制剂控释制剂 1. 缓释制剂 硝苯地平普通片在体内代谢较快，约2．6 h左右到达血药浓度顶峰，消除半衰期为4．8 h左右，生物利用度相对比较低，这可能与肝脏的首关效应有关。而硝苯地平缓释片明显改变了硝苯地平的体内代谢行为，血药浓度时间曲线平缓长久，服用一次能维持最低有效血药浓度（10μg·L－1）以上时间达28h。消除半衰期为8．6h左右，生物利用度为普通片的1．5倍，明显比普通片具有优势。G. Renwick, J. Le Vie等人[2]用西咪替丁预处理后，抑制细胞色素P-450，峰值、血浆浓度面积硝苯地平血药浓度时间曲线下面积平均增加84％。相比之
下，雷尼替丁治疗前对细胞色素P-450的影响不大，没有显著改变硝苯地平的药代动力学。 1.1 硝苯地平长效缓释片 易以木等人[3]采用分散体固体分散法制备硝苯地平固体分散体, 再加入阻滞剂制得缓释片,并以5%乙醇为释放介质, 50r/min-1,浆法,测定释放度。用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度。结果显示硝苯地平缓释片与对照品拜心通30h和12h累计释药分别为68.3%和 64.1%。犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达20 h。 葛文龙等人[4]硝苯地平缓释片与硝苯地平普通片主要药动学参 数ρmax分别为（1 247．8±78．4）μg·L－1和（1896．7±109．2）μg·L－1，tmax分别为（4．6 ±0．7）h 和（2．6±0．9）h，t1／2分别为（8．6± 2．8） h 和（4．8±1．5）h，AUC0－∞分别为（5 879．3±176．2）μg·h·L－1和（3 724．9±121．3）μg·h·L－1，AUC0 4 427．8 ±131．7）μg·h·L－1和（2 936．5±75．4）－t分别为（ μg·h·L－1。结论硝苯地平缓释片的tmax、t1／2长于普通片，AUC0－t、AUC0－∞高于普通片，而ρmax低于普通片，说明硝苯地平缓释片具有良好的缓释效果。 赵越平等人[5]研究多剂量口服硝苯地平缓释片在人体内的药动 学特点和国产硝苯地平缓释片的生物等效性，计算主要药动学参数,并采用方差分析和双单侧t检验90%置信区间进行生物等效性评价。结果: 硝苯地平缓释片和硝苯地平缓释片制剂具有生物等效性。 1.2 硝苯地平骨架缓释微丸 任君刚等人[6]以聚乙二醇4000为载体材料,利用固体分散技术,
尼莫地平说明书
尼莫地平说明书 篇一：尼莫地平片 硝苯地平胶囊 【药品名称】 通用名称：硝苯地平胶囊 英文名称：Nifedipine Capsules 【成份】 本品为胶囊剂,内容物为黄色粉末或颗粒.硝苯地平的分子式为C17H18N2O6，分子量为346.34。 【适应症】 1．重型心绞痛：尤其变异型心绞痛。2．高血压。 【用法用量】 1 硝苯地平的剂量应视患者的耐受性和对心绞痛的控制情况逐渐调整。过量服用硝苯地平可导致低血压。 2 从小剂量开始服用，一般起始剂量10mg/次，一日3次口服；常用的维持剂量为口服10-20mg/次，一日3次。部分有明显冠脉痉挛的患者，可用至20-30mg/次，一日3-4次。最大剂量不宜超过120mg/日。如果病情 【不良反应】 1 常见服药后出现外周水肿（外周水肿与剂量相关，服用60mg/日时的发生率为4%，服用120mg/日则为12.5%）；头晕；头痛；恶心；乏力和面部潮红（10%）。一过性低血压
（5%），多不需要停药（一过性低血压与剂量相关，在剂量【禁忌】 对硝苯地平过敏者禁用。 【注意事项】 1 低血压绝大多数患者服用硝苯地平后仅有轻度低血压反应，个别患者出现严重的低血压症状。这种反应常发生在剂量调整期或加量时，特别是合用β-受体阻滞剂时。在此期间需监测血压，尤其合用其它降压药时。 2 心绞痛和/或心肌梗死极少数患者，特别是严重冠脉狭窄患者，在服用硝苯地平或加量期间，降压后出现反射性交感兴奋而心率加快，心绞痛或心肌梗塞的发生率增加。 3 外周水肿 10%的患者发生轻中度外周水肿，与动脉扩张有关。水肿多初发于下肢末端，可用利尿剂治疗。对于伴充血性心力衰竭的患者，需分辩水肿是否由于左室功能进一步恶化所致。 4 对诊断的干扰应用本品时偶可有碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高，一般无临床症状，但曾有报道胆汁淤积和黄疸；血小板聚集度降低，出血时间延长；直接Coomb实验阳性伴/不伴溶血性贫血。 5 肝肾功能不全、正在服用β-受体阻滞剂者应慎用，宜从小剂量开始，以防诱发或加重低血压，增加心绞痛、心
硝苯地平制备以及合成
硝苯地平 一、简介 硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中 期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化， 经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。 但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。 二、基本资料 通用名：硝苯地平 化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯 英文名：NIFEDIPINE 分子式：C17H18N2O6 结构式： 分子量：346.34 主要成分：心痛定nifedipine 性状：片剂，喷雾剂。 药品类别：抗心绞痛药 作用类别：降血压药 质量指标：注册标准。 三、合成路线 3.1基本原理 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH3COCH2COOCH3+NH3+CHO NO2N NO2 CH3 COOCH3 H3C CH3OOC 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：
RCOCH 2COOR 1 H 2O +NH 3 RCCH 2COOR 1NH RC CHCOOR 1NH 2 R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4 H 2O 3 R 2CH C COR 3COOR 4 R 1OOC CH C NH 2 R + C C O COOR 4R 3 R 2HC R 1OOC C NH R C C O COOR 4 R 3R 2 H C C H R 1 OOC C NH 2R C C O COOR 4 R 3 R 2 C C N COOR 4R 1OOC R R 3 H R 2 H N COOR 4R 1OOC R R 3 H R 2 H H H A B H 当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 3.2试剂与规格 邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 3.3物理常数及化学性质 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n 20 D 1.418, d 20 41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C 17H 18N 2O 6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 3.4操作步骤 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g
槟榔碱的合成的工艺流程
槟榔碱的合成的工艺流程 主要成分: 槟榔含生物碱0.3%～0.6%，缩合鞣质15%, 脂肪14 %及槟榔红色素（Areca red）。生物碱主要为槟榔碱（Arecoline），含量为0.1%～0.5%；其余有槟榔次碱（Arecaidine，即Arecaine）、去甲基槟榔次碱（Guvacine）、去甲基槟榔碱（Guvacoline）、槟榔副碱（Arecolidine）、高槟榔碱（Homoarecoline）等。生槟榔含生物碱量比制品为高。 槟榔含脂肪油14%, 槟榔油的组成脂肪酸为：月桂酸（Lauric acid）19.5%，肉豆蔻酸（Myristic acid）46.2%，棕榈酸（Palmitic acid）12.7%，硬脂酸（Stearic acid）1.6%，癸酸（Capric acid）0.3%，油酸（Oleic acid）6.2%，亚油酸（Linoleic acid）5.4%，十二碳烯酸（Dodecenoic acid）0.3%，十四碳烯酸（Tetradecenoic acid）7.2%。 槟榔所含自由氨基酸中脯氨酸（Proline）超过15%，酪氨酸（Tyrosine）、苯丙氨酸（Phenylalanine）和精氨酸（Arginine）超过10%，槟榔成熟则非蛋白氮含量减少。 槟榔内胚乳（Endosperm）含儿茶精（Cate- chin）、花白素（Leucoanthocyanidin）及其聚合物。 槟榔碱（Arecoline）化学名为“N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯”，它是一种M、N受体激动剂，对中枢神经系统有抗胆碱作用，也可作为合成其它M受体激动剂的原料 理化性质 无色无臭油状液体。沸点209°。与水、乙醇及乙醚混溶,溶于氯仿。盐酸盐(C 8H 13 NO 2 2HCl)为针状结晶,溶 点158°,溶于水和乙醇。 药理作用
硝苯地平控释片说明书
核准日期：2007年01月29日 修改日期：2007年10月04日，2008年06月27日，2010年04月30日，2010年09月23日，2013年05月02日 硝苯地平控释片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 请勿咬、嚼、掰断药片。其活性成份被吸收后，空药片完整地经肠道排出。 【 药品名称 】 通用名称：硝苯地平控释片 商品名称：拜新同? (Adalat ?) 英文名称：Nifedipine Controlled-release Tablets 汉语拼音：Xiaobendiping Kongshi Pian 【 成份 】 主要成份：硝苯地平 化学名称： 2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5吡啶二甲酸二甲酯 化学结构式： 分子式：C 17H 18N 2O 6 分子量：346.34 【 性状 】 本品为圆形双凸的坚硬玫瑰红色薄膜衣片。 【 适应症 】 1．高血压 2．冠心病 慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛) 【 规格 】 30mg 60mg 【 用法用量 】 治疗时应尽可能按个体情况用药。依据患者的临床情况，给予不同的基础用药剂量。 除非特殊医嘱，成年人推荐下列剂量： 1．高血压： 拜新同?30mg 片剂 一次30mg(一次1片)，一日1次 拜新同?60mg 片剂 一次60mg(一次1片)，一日1次
2．冠心病： 慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛) 拜新同?30mg片剂一次30mg(一次1片)，一日1次 拜新同?60mg片剂一次60mg(一次1片)，一日1次 通常治疗的初始剂量为每日30mg。 与CYP 3A4抑制剂或CYP 3A4诱导剂合用时可能需调整硝苯地平的剂量或不使用硝苯地平（见【药物相互作用】）。 疗程：用药时间应由医生决定。 用药方法：通常整片药片用少量液体吞服，服药时间不受就餐时间的限制。应避免食用葡萄柚汁（见【药物相互作用】）。 特殊人群 肝功能损害的患者 基于Child Pugh评分的轻度、中度或重度肝功能损害患者用药应仔细监控，可能需要减少剂量。未在重度肝功能损害患者中研究硝苯地平的药代动力学（见[注意事项]和[药代动力学]）。 【不良反应】 按照CIOMSIII类别的频率（安慰剂－对照研究：硝苯地平N=2661；安慰剂N=1486；截止至2006年2月22日；ACTION研究：硝苯地平N=3825；安慰剂N=3840），基于临床研究的药物不良反应如下： “常见”项下不良反应的发生频率低于3％，除水肿（9.9％）和头痛（3.9％）外。 下表总结了根据报告含有硝苯地平的药品的不良反应发生率。在每个发生率分组，不良反应依照严重性降序排列。发生率被定义为常见（≥1/100至< 1/10）、少见（≥ 1/1，000至< 1/100）和罕见（≥1/10，000至< 1/1，000）。仅在正在进行的上市后监测中发现，无法估算发生率的不良反应在“未知”一栏中列出。
硝苯地平的讨论
1、为什么要加入冻干保护剂？冻干保护剂有葡萄糖、蔗糖、甘露醇、海 藻糖，为什么选择海藻糖，试分析一下。 虽然脂质体可以利用其独有的特性将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的脂质体中，这种微粒与人体细胞有相似成分而有良好生物相容性等特点，但它也存在一些缺点，影响着它在临床方面的应用。 脂质体是混悬液、易受pH值、温度、环境中的物质以及包封的药物性质影响。在存期间易发生聚集、沉降、融合及药物渗漏，且主要脂质材料易氧化、水解、难以满足药物制剂稳定性的要求，所以通常采用冻干干燥法提高脂质体的存稳定性。制成冻干脂质体可显著降低脂质和药物的水解和氧化速度。制成冻干剂也保持了脂质体膜结构的完整性，克服脂质体聚集、融合及药物渗漏等不稳定因素，显著提高储存稳定性。 LI Bao-guo等在以葡萄糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖作为冻干保护剂的脂质体悬浮液的冻结和冷冻干燥过程中发现，以海藻糖作为保护剂的脂质体的粒径变化最小，以葡萄糖作为保护剂的脂质体粒径变化最大。还对脂质体包封水溶性药物喃氟啶和脂溶性药物维生素A冻干后脂质体包封率进行研究。结果显示：以海藻糖为保护剂的脂质体对药物的包封率较高，泄露少，而以葡萄糖为保护剂的脂质体对药品的包封率较低，泄露多。采用冻干保护剂后加的方式制备，冻干重建的脂质体包封率高 2、为什么要加入十八胺(SA) ？
显著提高脂质体的包封率,但对实验中样品的稳定性没有影响, 3、用此法制的的脂质体带正点荷、还是中性、负电荷？ 含碱性脂质18胺脂质体带正电荷。由于细胞膜带负电荷，用正电荷脂质体制备的脂质体比中性和带负电荷脂质体更容易与之吸附、融合。 5、实验中选择pH 为6.5 的磷酸盐缓冲液？ 在制备脂质体时, 由于卵磷脂、饱和大豆磷脂等的水解受pH 值的影响, 其在pH6. 5 时最稳定, 水解速度常数最小[5] , 故实验中选择pH 为6.5 的磷酸盐缓冲液。另外亦有实验表明, 在pH 为6 的溶液中硝苯地平最稳定[6] 。 6、薄膜蒸发—超声法制备脂质体？ 为了提高制剂的质量, 在脂质体制备工艺中, 用薄膜分散法制备脂质体, 所得脂质体粒径(1-5微米)均匀, 分散均匀, 粒度小, 且多为单室, 包封率高。再者将药物与脂质体混合后一起成膜可以将药物更好的包封于类脂质双分子层, 从而达到较高的包封率。在利用超声处理方法，得到较小粒径且分布均匀的脂质体。 7、为什么用乙醚而不用二氯甲烷？ 乙醚的沸点：34.5℃ 二氯甲烷:39.8℃ 在常温下，乙醚比二氯甲烷更易挥发。 8、羧甲基纤维素钠、三梨醇、苯甲酸钠在各种剂型中的作用？ 羧甲基纤维素钠CMC为无臭、无味、无毒、易吸潮的白色或微黄色颗粒及纤维状粉末，其具有优良的水溶性、粘胶性、乳合性、扩散性、抗酶性及稳定性。所以可以做上浆剂、乳化剂、稳定剂、粘合剂、悬浮剂、增稠剂、助洗剂、上光剂、结晶生产防止剂、广泛地应用于纺织、印染、石油、造纸、皮革、油墨、陶瓷、人造毛皮、合成洗涤、腻子粉、仿瓷涂料、建筑用胶、卷烟、腻子膏、陶瓷、食品医药等行业。 苯甲酸钠是用于内服液体药剂的防腐剂，有防止变质发酸、延长保质期的效果，用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌。根据GB2760—1996国家卫生标准规定，在肉制食中不得使用苯甲酸钠。比苯甲酸更易溶于水，而且在空气中稳定，抑制酵母菌和细菌的作用强，因此比苯甲酸更常用。苯甲酸钠大多为白色颗粒，无臭或微带安息香气味，味微甜，有收敛性；易溶于水（常温）53.0g/100ml左右，PH在8左右；苯甲酸钠也是酸性防腐剂，在碱性介质中无杀菌、抑菌作用；其防腐最佳PH是2.5-4.0，在PH5.0时5%的溶液杀菌效果也不是很好。苯甲酸钠亲油性较大，易穿透细胞膜进入细胞体内，干扰细胞膜的通透性，抑制细胞膜对氨基酸的吸收；进入细胞体内电离酸化细胞内的碱储，并抑制细胞的呼吸酶系的活性，阻止乙酰辅酶A缩合反应，从而起到食品防腐的目的。 9、西药口服液，PH5-6，加何种防腐剂好？