药品注册生产现场检查要点及判定原则

药品注册生产现场检查要点及判定原则

一、药品注册生产现场检查要点及检查细则

1.机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

---查看企业组织机构图，检查生产质量管理组织机构及功能设臵，是否涵盖生产、质量、仓储、设备等方面内容。

---查看企业分管生产及质量的负责人以及其它相关中层干部的基本情况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限等。

---质量管理部门的主要职责是否有明确的规定，主要职责不得委派给其他人

---生产部门的主要职责是否有明确规定

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力

----通过实际操作或询问的方式查看上述人员是否对新增品种的物料管理、样品生产及检验操作的熟练程度，对发现的问题能不能判断并及时处理。

1.3、样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。----现场检查其实际操作能力

----检查培训记录，是否有关于申报品种相关的培训内容。

----应由具有相关资质的人员定期组织培训

----现场询问前期参加试生产人员，考察其熟练程度

----培训内容应归档保存

2.厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

----现场查看是否具有新增品种相适应的生产条件。

----仓储条件应新增产品的要求

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。

----动态生产的批量应与现场生产设备相适应

----现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品

----若车间有两条以上不同能力的生产线，需要现场检查申请表中说明使用哪一条生产线

----批量的大小与现场设施、设备相适应即可，无法统一规定最低批量

2.3非专有生产线的，应充分评估新增产品与原有产品安全生产带来的风险, 并能有效防止交叉污染。

----对新增品种所使用的设备进行清洁验证

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

3.原辅料和包装材料

3.1有原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等管理制度并严格执行。

----现场检查时查看上述规章制度，并对其实际情况进行检查

----对关键原辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商审计，并建立供应商档案

----物料应建立台账和库存卡，物料存放位臵和数量等应与库存卡标明一致

----应按照各种物料的储存要求存放，并防止交叉污染

3.2批量生产过程中使用的物料是否具有合法来源，并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。

3.3应制定原辅料、包装材料的内控标准

----对使用的原辅料、包装材料进行检验，应由检验规程、SOP、原始记录和检查报告书等文件

----对样品的抽样、检验等过程进行检查。如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况，样品的登记、储存和分发的情况

4.样品批量生产过程

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

----工艺规程应包括以下内容：1品名以及代号2成品有效期（可附稳定性考察总结，证明有效期制定有据可查）3产品剂型、规格和批量4所用原辅料清单5最终物料平衡限度

----主要设备一览表及说明

----关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验，灭菌等）方法和相应的方法编号

----详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合时间，温度等）----半成品控制方法及其合格限度

----半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件

4.2应进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

----工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，且符合设定要求

----工艺验证中应对关键工艺参数进行检测并以正式记录形式收集在验证文件中

----查三批产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见

----检查三批验证产品的批记录，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某些物料无标准生产的偏差

----无菌产品验证应包括试验产品灭菌的所有文件，包括该批产品生产用水的检验结果----生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录

----生产环境的监控数据

----应针对新增品种进行清洁验证

--设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”

----应针对新增品种进行清洁验证

--企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定

--有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录

--清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证

--有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录

--清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证

----新生产线的清洁验证一般可在是生产线（产品验证）阶段进行，应检查：

--选择的清洁参照物及理由

--取样点位臵

--清洁达到的标准

--清洁的方法

--是否只取最终淋洗水样，进行检验，证明达到清洁标准

----生产现场操作人员是否遵照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作。

--现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作，操作的熟练程度

--对生产过程中出现的问题能不能及时处理

--操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况

--现场查看、询问操作人员、设施设备的型号等是否与申报资料中一致

--若车间有多条生产线或某个工序有多个不同规格的生产设备，需明确使用哪些型号的设备

----批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：

--产品名称、规格、生产批号

--生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名

--每一原辅料的批号、检验控制号以及实际称量的数量

--所有相关生产操作或活动，以及所用主要设备的编号

--中间控制和所得结果的记录以及操作人员、复核人的签名

--不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算

--特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准--关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致

--已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否一致

--样品生产使用的物料、库存量与总量是否吻合

5.质量控制实验室

----是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。

--核对检验仪器、设备名称、型号等是否与申报资料、《药品注册研制现场申报表》、《药品生产现场检查申请表》中一致，各仪器设备经检定合格，各仪器应有使用记录。

--从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查

--特殊仪器、部件等是否具备，如溶出用的小杯、特殊检测器、色谱柱保温设备、手性柱等

--现场进行某项检验操作，考察实验人员的熟悉程度，是否真正参与了前期工作--标准品、对照品等来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致

----检验仪器、设备是否经过检定合格，仪器是否有使用记录

----是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定

--查看检定记录、证书等证明文件

--查看仪器使用记录

--不能做到全检的应有委托检验合同（协议），同时必须在省局备案。如动物检验、原子吸收、X-粉末衍射等贵重、使用频率少的设备

----质量控制部门是否具有与样品检验相关的文件

--与申报资料一致的质量标准

--取样规程和记录

--申报品种的检验操作规程和记录

--申报品种的检验方法验证记录，包括微生物限度检查方法验证资料

----是否按规定留样并进行稳定性考察

--稳定性考察留样应足够

--稳定性试验方案应与申报资料一致：包括加速试验、长期稳定性试验条件，考察指标、样品包装材料等

--及时对稳定性考察作记录

二、药品注册生产现场检查判定原则

1.生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定

为“通过”；

2.发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。

检查中主要注意问题：

1、检查重点是对产品整个生产过程进行全面检查，生产过程是否符合GMP相关规定、能否生产出合格产品

2、样品批量生产前应对有关人员进行与申请注册产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训。

----主要查看操作人员对工艺规程中有关掌握是否熟练，操作步骤是否熟悉，切勿由于准备不充分造成操作忙乱无序，避免出现不按要求操作的现象。

----生产操作人员对工艺规程、岗位SOP应熟悉，在操作中应严格按照岗位要求进行操作，对讯问的问题应能做出回答。避免出现由车间主任或其他人员回答。

3、批量生产过程与实际生产设施不适应

----现场用于生产的生产设备、型号与申报资料中是否一致，或者现场有多套生产设备，现场为使用申报的设备。

4、未制定产品生产工艺规程或者工艺规程内容不符合规定

----需要关注制定的工艺规程是否符合生产工艺，及工艺规程的可操作性。

5、检验设备、设施是否齐全

----现场检验仪器是否与申报资料一致。

----是否具有必要的配件及标准品。

6、原辅料、包装材料来源与申报材料应一致

----稳定性考察和/或现场生产样品采用其他产品的包装材料。

7、工艺验证、清洁验证等验证资料

----工艺验证三批产品产量较少，得出的数据无代表性

----工艺验证材料内容不全

----仅对生产过程中使用的部分生产设备进行了清洁验证，未对部门重点设备进行验证。

8、稳定性考察设施、设备、记录或原始资料不全

----申报药品注册一般需要做加速及长期稳定性试验，应具有加速和长期稳定性试验的设备设施。