机体抗肿瘤的免疫效应机制

机体抗肿瘤的免疫效应机制

（一）细胞免疫

1．T淋巴细胞

（1）T淋巴细胞的标志：CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等

（2）T细胞抗肿瘤作用的机制

1）CD4+T细胞是MHCⅡ分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制为：

a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。

b.释放IFN-、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤；

c.促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤；

d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。

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2）CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为：

a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤；

b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。

2.自然杀伤细胞（naturalkiller,NK）

NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK 细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。

(1)NK细胞表面标志：CD16+（FcRIII）、CD56+等，

(2)NK细胞的抗肿瘤作用机制：

1)NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增则启动和促进NK杀伤作用。

2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解

3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。

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4)释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤

5)通过ADCC作用杀伤肿瘤

3.巨噬细胞（macrophage,M）

(1)．巨噬细胞表面标志

巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等

(2).巨噬细胞抗肿瘤作用

1)特点

a.只有激活的M才具有杀伤作用

b.非MHC限制性杀伤肿瘤

c.与肿瘤细胞周期无关

…

d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤

2)杀伤机制

a.与肿瘤细胞膜融合，释放溶酶体直接杀伤靶细胞

b.释放一氧化氮、TNF-α杀伤肿瘤

c.通过ADCC作用杀伤肿瘤

d.通过抗原递呈功能，活化T细胞发挥抗肿瘤作用

e.释放IL-1激活B细胞产生抗体，促进T和NK抗肿瘤作用

4.树突状细胞（dendriticcell,DC）

是主要的抗原递呈细胞，未成熟的DC具有吞噬和胞饮作用捕捉抗原，成熟后失去吞噬功能。它虽然不参与直接杀伤肿瘤，但在诱导特异性抗肿瘤免疫中起关键作用。

(1)．DC表面标志：成熟的DC高表达MHC（I、II类）分子、协同刺激分子（B7-1、B7-2、CD40）、粘附分子CD11a（LFA-1）、CD50(ICAM-3)CD54(ICAM-1)、CD58(LFA-3)、CD102(ICAM-2)、CD62L(L-选择素)等，不表达CD14和非特异性酯酶。

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(2)．DC诱导抗肿瘤免疫：DC捕获的肿瘤抗原主要通过MHC-II分子呈递给T辅助细胞，也可通过MHC-I类分子交叉呈递给CD8+CTL。

(3).从骨髓动员分流出来的CD34+干细胞，在含有GM-CSF和IL-4条件下可在体外扩增DC,TNF-可促其成熟。

（二）体液免疫

B细胞及其衍生的浆细胞主要通过抗体介导体液免疫，但在抗肿瘤方面不起主要作用，甚至有免疫促进作用。

抗体抗肿瘤作用机制：

a)补体依赖性细胞毒活性。

b)抗体依赖性细胞介导的细胞毒活性（ADCC）。

c)抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合改变肿瘤细胞生物学特性。如抗erbB/neu基因产物抗体可抑制肿瘤的增殖。

（三）细胞因子的抗肿瘤作用

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1．白细胞介素（interleukine,IL）

目前发现和命名的白细胞介素有29种，其中基因重组白细胞介素2（IL-2）已成为正式的生物药物。IL-2由T细胞、NK细胞分泌，最初称为T细胞生长因子(Tcellgrowthfactor,TCGF)。它可促进CTL、NK细胞增殖，提高细胞毒效应，在体外诱导LAK细胞，并促使它们产生IFN-、TNF-；促B细胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白；高剂量IL-2可活化巨噬细胞。体内给予高剂量IL-2通常引起体温升高和血管渗漏综合症（）等副作用。

2．干扰素（interferon,IFN）

干扰素可分为、和。IFN-和IFN-以前称为I型干扰素，主要由白细胞、成纤维细胞等在细菌、病毒等刺激下产生。、干扰素有广谱抗病毒作用，促进多数细胞MHCI类分子的表达，提高巨噬细胞、NK细胞、CTL抗肿瘤作用。IFN-以往称为II型干扰素，主要由活化T细胞和NK细胞产生。中国生物治疗网杨教授特别指出，IFN-成熟分子是由143个氨基酸组成的糖蛋白，以同源双体形式存在，分子量为40kD。它可上调多种细胞MHCI类分子、II类分子表达，上调血管内皮细胞细胞间粘附分子-1的表达。干扰素对多种肿瘤近期疗效较好，如毛细胞白血病缓解率可达60-90%、其次为慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、皮肤

癌、肾细胞癌、神经胶质瘤及骨髓瘤等。干扰素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导NK、CTL等杀伤细胞，协同IL-2增强LAK活性，上调抗原递呈细胞或肿瘤细胞MHCI类分子表达（IFN-可同时上调MHCI类分子和II类分子表达），增强免疫效应。

3．肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

分为两种，TNF-又称为恶质素；TNF-又称为淋巴毒素。两者都是同源三聚体。主要由单核、巨噬细胞产生。T细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞在一定条件下也可产生TNF-。TNF-由T细胞产生。TNF-、两者仅有36%同源，但是，结合的受体相同，所以功能相近。TNF是重要的炎症因子，与败血症休克、发热、多器官衰竭、恶病质有关。它们在体内外均能杀死某些类型的瘤细胞，或抑制其增殖，激活免疫细胞攻击肿瘤，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、集落刺激因子、IFN-等淋巴因子产生，干扰肿瘤血液供应。另一方面，肿瘤坏死因子又可促肿瘤有丝分裂、肿瘤扩散、血管生成和恶液质。约50%肿瘤本身可产生肿瘤坏死因子，这种内源性肿瘤坏死因子可改变肿瘤对外源肿瘤坏死因子的敏感性。

4．集落刺激因子（CSF）和血细胞生成因子

集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）中包括粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)、多能细胞集落刺激因子(multi-colonystimulatingfactor,multi-CSF,又名白细胞介素3)。此外，红细胞生成素（erythroproietin,EPO）、干细胞因子（stemcellfactor,SCF）、血小板生成素（Thrombopoietin,TPO）,他们主要促进不同类型血细胞的增值、分化。此类因子在癌症中主要用于防止和对抗放疗、化疗造成各种血细胞的下降。