肿瘤标志物临床应用

肿瘤标志物及其临床应用

肿瘤标志物概念

肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性”物质，或者是宿主细胞对癌细胞入侵反应所产生的正常细胞成分，但在量或质上与正常细胞或良性疾病相比有显著差异

肿瘤标志物很重要，但目前尚无统一的分类和命名

分类：

细胞肿瘤标志物（cellular Tumor Marker)

主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表达产物P53等

体液肿瘤标志物（humoral Tumor Marker）

是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，如肿瘤相关抗原（CEA、AFP和CA系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物质（如CRP）

根据肿瘤标志物的来源、分布、增殖程度

及其与肿瘤的关系，有可分为5类：

⑴原位性肿瘤相关物质：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些细胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。

⑵异位性肿瘤相关物质：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、脑癌血ACTH可明显升高。小细胞肺癌时血，NSE明显增加，这类物质表达的特异性较强

⑶胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人组织细胞癌变时，这类物质又再次产生或表达；癌胚性物质如CEA、AFP、碱性胎儿蛋白(BFP）

和组织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。

⑷病毒性肿瘤相关物质：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为DNA和RNA 病毒两种，如HTC-1病毒（成人T细胞白血病）；EB病毒（伯基特化淋巴瘤），HS病毒（宫颈癌与皮肤癌），HB病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等

⑸癌基因、抗癌基因及其产物：癌基因激活和抗癌基因失活及其产物表达异常，是肿瘤发生和发展的重要标志，如CD117阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（GIST）的依据。

综上所述，人体的细胞、组织、血液或体液中有许多物质可作为肿瘤标志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白质等，广义的肿瘤标志物还

包括肿瘤相关抗原，肿瘤相关基因及其产物等

肿瘤标志物的临床用途

㈠肿瘤筛查应是一份方便简易的方法，但由于大多数肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普查的过筛试验，只在肿瘤的高发区或有肿瘤家族史的高危人群中作为过筛试验。

㈡临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作为肿瘤的辅助诊断，特别是肿瘤标志物联合检测，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。

联合检测

一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。

以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同，标志物的表达水平有差别，即

这些肿瘤都能表达CEA、CA199、CA125和CA724 ，只是在量上有差别，由此形成每种肿瘤的特殊标志物谱型。

不如对生殖细胞肿瘤的检测盘，应包含AFP、HCG、AKP和LDH。对神经内分泌肿瘤，应包含NSE、CgA、Syn

复发组与无复发组比较，P<0.001.其中CA199+CEA+CA242组检测阳性率最高达87.5%。与CA199+ CA242组相比，阳性率之间有显著差异（P<0.01）

结论：CA199+CEA+CA242联合检测对于结直肠癌的诊断和复发监测是有效手段之一。

㈢病程监测主要用于疗效监测和复发监测两个方面，这是肿瘤标志物在临床上最重要的用途

㈣预后判断即概括肿瘤标志物测定结合其他临床资料对个体患者的可能后果进行评估，肿瘤标志物是证明肿瘤的存在或复发，单凭其来源预示初始治疗后无复发期的长短及总体生存率还不行。

㈤导向治疗肿瘤标志物的抗体与同位素或细胞毒素结合，注入人体后，可在肿瘤细胞表面聚积，破坏肿瘤细胞，同时减少对正、常细胞的损伤。临床研究还在进行中

疗效和复发监测的临床应用

肿瘤标志物的灵敏度和采血方便，作为临床肿瘤治疗的疗效和病程发展中复发的无创伤性监测程序，已得到相当广泛的应用

一般情况下检测时间间隔为3-6个月，以后逐渐延长到一年，可与影像学复查（CT和/或MRI）同步进行，如果检测有异常变化，怀疑复发时，必须缩短时间，每月或更短时间内测定一次。在连续定期监测中，肿瘤标志物浓度有异常变化，必须先排除测定误差及良性疾病的影响（如炎症或感冒时可引起CEA和CA199升高）。标志物浓度升高或下降必须大于95%可信区限才有临床意义。

对肿瘤标志物连续定期监测作动态观察时，最好画坐标图来观察曲线变化和上升速率。因为血清肿瘤标志物浓度改变的趋势和改变的速率，要比标志物绝对浓度有更大意义。而非恶性疾病引起的大多数为一过性升高，借此可排除假性升高。

肿瘤标志物浓度作为疗效监测判断时，要考虑下列因素：

（1）血清肿瘤标志物的半衰期

其反映标志物浓度的下降速率，例如PSA为3天，人HCG为12-20小时，AFP为5天，CEA 为6天，糖类抗原为7天

（2）患者采用的治疗手段：

如果采用手术切除或某些局部治疗手段（如γ-刀射波刀），因为能做到将所有肿瘤细胞清楚，则标志物浓度下降速率接近于他的半衰期，此时肿瘤标志物浓度持续下降或逐渐恢复到正常值，说明治疗有效，而标志物浓度下降缓慢或不下降，说明治疗无效或手术后有肿瘤组织残留

如果采用全身治疗如化疗、分子靶向治疗，治疗是按疗程逐步进行的，化疗对癌细胞的杀灭

符合指数规律，不可能做到肿瘤细胞全部清楚，因此肿瘤标志物下降速率一般均大于理论预期的半衰期，标志物变化较慢，要定期监测，观察其变化方向

肿瘤标志物判断疗效时，还应该注意：

⑴肿瘤标志物水平虽能反映肿瘤细胞的负荷量，但肿瘤大小与其没有确定关系

⑵不同肿瘤对于同一标志物可有不同的合成速率而标志物降解或转换也可因病人而异。

肿瘤标志物在化疗疗效评价的作用

⑴有可测量病灶时，通常采用WHO（根据肿块垂直双径乘积的大小）或RECIST（根据肿块最长半径的长短）两个标准，以影像学上肿瘤的缩小作为客观观察指标。肿瘤标志物变化不用来判断治疗疗效，仅在肿瘤化疗后达到完全缓解时要求其值必须正常，否则不能判断为CR。

⑵在无可测量病灶时，例如仅有粟粒性肺转移，胃转移时，此时肿瘤标志物的变化，对于临床确定化疗是否有效显得尤为重要。

化疗后肿瘤标志物一过性升高现象

（Chemotherapy-induced marker Surge）

临床观察中发现在晚期肿瘤，存在化疗诱导的肿瘤标志物一过性升高的现象，具有一定的临床意义。

目前肿瘤标志物一过性升高的定义均是化疗后CEA/CA199等较基线数值升高>20%，紧接着较基线下降>20%基线数值为化疗前2周内的检测值

在临床常见肿瘤中，化疗诱导的肿瘤标志物一过性升高的现象，其发生率分别为肺癌14% （4/28）、胃癌10%（2/20）、结肠癌20% （6/30）

由于肝癌化疗少，AFP资料缺乏。肿瘤标志物一过性升高，达峰时间为（42.9+15.4）天，最短25天，最长77天；回落时间为（84+26.1）天最短48天，最长123天。

肿瘤标志物化疗后一过性升高的可能机理：

（1）化疗药物可以诱导肿瘤细胞CEA表达升高

（2）肿瘤细胞的溶解导致大量肿瘤标志物的释放

结论：

接受化疗的晚期肿瘤患者（肺癌、胃癌、结肠癌乳腺癌），化疗初始阶段的肿瘤标志物升高可能为化疗诱导的一过性升高，不能仅凭肿瘤标志物的升高断定化疗无效。应结合影像学和临床症状来综合判断，以避免错误地更换治疗方案。

肿瘤标志物复发监测，若连续3次（每次隔2-4周）测定值均有较大幅度升高，预示肿瘤复发。但患者是否复发，临床上往往会出现下列情况

（1）肿瘤标志物升高，临床有复发征象（包括影像学检查和症状体征）

（2）肿瘤标志物正常，临床有复发征象（包括影像学检查和症状体征）

（3）肿瘤标志物升高，临床无复发征象（包括影像学检查和症状体征）

对（1）和（2），由于临床有复发征象，即从影像学检查或体征上已观察到肿瘤复发或新病灶出现，不论肿瘤标志物能辅助证实复发或处正常水平，临床都应根据病情采取个体化抗肿瘤治疗对（3）仅有肿瘤标志物升高，尚缺乏明显病灶存在证据，是否采取治疗干预手段，临床争论较大

目前临床共识认为：仅有肿瘤标志物升高而无明确观察病灶时，不主张立即治疗，而是应定期监测肿瘤标志物水平并作CT/MRI动态观察，必要时作PET/CT检查。一旦有观察病灶出现，立即行抗肿瘤治疗

理由是仅有肿瘤标志物异常升高，无肿瘤存在客观依据，就给予化疗或更改原方案进行治疗，对治疗的实际效果将无法从影像学上客观评估。另外，不了解肿瘤的确切部位和范围，无法综合实施手术，疗效或γ-刀等治疗，达不到理想治疗效果，病人获益机会很小。

另外还有一种认为就是对于病情复发病人，治疗早干预或延迟干预对生存预后无明显影响，避免盲目干预反而对病人生活质量有益，可给予中医中药和免疫治疗，密切关注病情。

常用肿瘤标志物介绍

1、甲胎蛋白（AFP）

AFP是肝细胞癌和生殖细胞肿瘤的标志物

（1）90%原发肝细胞癌AFP增高。有乙肝病史、肝有占位病变，AFP一次大于500mg/L或含量不断增高时可确诊为原发性肝癌。AFP是疗效和复发的观察指标，价值很大。起源于胆管上皮的胆管源性肝癌AFP总是阴性

（2）非精原细胞性睾丸癌70%-80%AFP阳性，AFP+HCG对复发的诊断率为86%。（3）肝细胞性胃癌AFP可异常升高，这类胃癌极易发生转移，进展快，治疗效果差，预后差

2、癌胚抗原（CEA）

（1）CEA升高常见于结肠癌，左肠癌、胃癌和肺癌等。

（2）手术切除后6周，CEA水平恢复正常，否则提示有残存肿瘤

（3）若CEA浓度持续不断升高，超过正常值5-6倍者均提示预后不良。对判断复发更有意

义

3、CA125

CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。

（1）卵巢癌（上皮性）CA125明显升高。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月更可观察到CA125升高。CA125有助于卵巢癌的预后评价和治疗动态观察。

（2）CA125在输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者中水平也可升高

4、CA199

CA199是胰腺癌敏感性最高的标志物。

（1）CA199对胰腺癌诊断敏感性和特异性均可达90%以上。术前CA199升高程度对手术难度和预后有一定提示作用。复发时CA199再度升高，并早于影像学诊断之前。

（2）胆囊癌、胆管癌和胆道癌，CA199水平较低，可区别与胰腺癌。

（3）CA199升高在胃癌阳性率约为25%-60%，结肠癌为18%-58%，另在卵巢癌、淋巴癌、肝癌、食道癌和乳腺癌也有表达，阳性率较低。

早期卵巢癌首次化疗后，CA125水平或可预测生存率

加利福尼亚大学chan对350例Ⅰ-Ⅱ期卵巢癌有详细CA125数据患者，随即接受3-6个同期紫杉醇十卡铜化疗进行了CA125水平变化与生存的关系观察，随访时间为7年，结果如下：

结果：首次化疗后CA125水平正常化疗是一个生存率的预测因子，图示患者有较高生存率，7年无复发生存率超过80%，总生存率近90%，而CA125水平继续升高者生存率不佳。

5、CA153

CA153是监测乳腺癌的重要指标

（1）60%-80%进展期乳腺癌病人CA153水平升高。CA153对乳腺癌复发的早期诊断有意义，作CA153+CEA联合检测价值更大。

(2)CA153还见于多种腺癌，如肺腺癌、胃肠癌、宫颈癌、胰腺癌等轻度升高。

6、HCG（人绒毛膜促性腺癌）

由胎盘滋养层细胞所分泌，临床常测定的项目为Β-HCG。

临床意义:(1)妊娠诊断确定（2）滋养层恶性肿瘤灵敏性100%；非精原性睾丸癌70%；精原细胞瘤10%绒毛膜上皮癌HCG阳性，AFP阴性；内胚窦瘤（卵巢囊肿瘤）则AFP阳性，HCG 阴性。

7、CA50

CA50通常作为胰腺和结直肠癌的标志物。但CA50又是一种普遍性的肿瘤标志相关抗原，胰腺癌、胆囊癌的阳性检测率达90%，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断也有较高价值。

8、NSE（神经元特异性烯醇化酶）

（1）NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该早期诊断，监测疗效和预示复发有重要参考价值。（2）NSE还公认为小细胞肺癌（sclc）高特异性高灵敏性的肿瘤标志物，阳性率高达50%-100%，NSE水平提示其转移程度，但与转移部位无关，并与其对治疗的反应之间有良好的相关性

（3）作为神经内分泌癌的肿瘤标志物。

9、前列腺特异性抗原（PSA)

PSA是诊断前列腺癌的特异性标志物，诊断特异性达90%-97%。临床阳性值大于10mg/L，阳性率高于63%。PSA可用于前列腺癌的筛查，鉴别转移性腺癌的来源，以及判断疗效和预后。

10、CA724

CA724是乳腺癌，胃肠道癌和卵巢癌的肿瘤标志物。CA724可在80%以上的人体腺癌细胞膜上检出，而非上皮性的恶性及良性增殖性病变，均无该抗原表达，因此它比一些在正常组织有表达的糖类抗原，如CA125、CA199特异性更强。胃肠道癌阳性率40% 、肺癌36%、卵巢癌24%。CA724与CEA,或与CA125、CA199联合检测对疗效判断和预示复发价值更大。

11、组织多肽抗原（TPA）

是一种非特异性的肿瘤标志物，引起血清TPA升高的肿瘤主要见于膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤。对膀胱转移癌的诊断敏感性高。TPA的半衰期为7天肿瘤切除后3-4周应降至正常。应注意一些良性疾病中，TPA也会升高，如急性肝炎、胰腺炎、肺炎和胃肠道疾患病人，妊娠最后3个月TPA升高。

12、CA242

CA242是胰腺、胆道和结直肠癌等消化道系统肿瘤标志物。特别在胰、胆和肠道肿瘤中，CA242与CA199表达相似，但在良性疾病中CA242阳性表达比CA199低得多，可用于鉴别肝胆系统的良恶性疾

病和CA199假阳性病例。通常作CA242+CA199联合检测。