脑出血研究现状

研究现状治疗进展

脑出血是一个严重危害人类健康的公共卫生问题，占所有收入院脑卒中患者的10％～30％，可导致严重的残疾和高病死率，6个月的死亡率达30～50％[1]。大规模临床试验和观察性研究表明规范治疗和专科护理能显著降低死亡率，改善脑出血的结局。超早期止血、控制颅内高压、合理降低血压、脑室内tPA溶栓和微创手术等技术有望改变目前脑出血患者的临床治疗策略，降低死亡率，改善患者远期生存质量。

1 流行病学和病因

脑出血是一种急性脑部血管破裂，血液溢出到脑实质内的过程，发病率为10～30/10万，全球每年发病200万人，占每年新发卒中的10％～15％[2]。可能是由于同期老年人口的增长，脑出血的入院率在过去10年中增加了18％[3]。脑出血患者常有慢性高血压病史，抗凝、溶栓和抗血小板药物的用药史。脑出血在中国人，日本人，墨西哥裔、拉美裔、非洲裔美国人和美国土著人群中更常见[4]。

根据出血的原因不同可将脑出血分为原发性和继发性。原发性脑出血是指自发性小动脉破裂或慢性高血压、脑淀粉样血管病导致的小动脉损害引起的出血。继发性脑出血是指由外伤、动脉瘤破裂、血管畸形、凝血功能障碍或其他原因引起的出血。原发性和继发性脑出血有着相似的病理改变[5]。

慢性高血压或脑淀粉样血管病导致的脑出血常发生在脑叶、基底节、丘脑、脑桥和小脑。高血压是迄今为止最重要和普遍的危险因素，由此直接导致的脑出血可占到60％～70％[6]。慢性高血压可导致脑小穿支动脉变性、断裂和纤维素样坏死，从而最终导致自发性破裂。脑淀粉样血管病的特点是在大脑皮质、软脑膜和小脑的毛细血管、小动脉和中小型动脉有β-淀粉样蛋白沉积和退行性变，最终导致血管变脆、破裂。

载脂蛋白-E基因变异的脑淀粉样血管病会引起老年散发性脑出血；淀粉样前体蛋白基因突变会引发年轻家族性脑出血综合征[7]。白质异常（如脑白质疏松症）则会同时增加散发性和家族性脑出血的风险，表明散发性和家族性脑出血之间存在共同的血管发病机制[8]。酗酒和低胆固醇血症也会增加脑出血的患病风险。慢性高血压或脑淀粉样血管病患者出现口服抗凝药相关性脑出血，可能提示预后不良[9]。

2 病理生理

脑出血后血肿周围区域的脑组织发生水肿，细胞凋亡、坏死，并有炎症细胞浸润[10]。血肿引起神经元和神经胶质细胞损伤，局部组织的变形造成缺血、神经递质释放、线粒体功能障碍和膜除极化。其中线粒体功能障碍的程度决定了损伤是一过性的代谢抑制，还是细胞肿胀、进而细胞坏死。凝血过程的产物和血红蛋白分解物介导了继发性级联反应。凝血酶在血肿形成4小时后激活小神经胶质细胞，后者释放的产物破坏血脑屏障，导致血管源性水肿和神经元、神经胶质细胞凋亡[11]。

局部凝血途径的激活和血肿对周围脑组织的压迫能早期止血。然而脑出血患者中早期血肿扩大是普遍的临床现象，且与病情恶化和临床结局不佳有关。在一项前瞻性研究中，Brott[12]等发现有38％的脑出血患者发病3小时内的CT显示血肿体积增加超过33％，其中2/3的患者在发病1小时的CT上就显示明显的血肿扩大，这说明脑出血是一个动态过程。几项回顾性研究表明[13]，发病6小时后仅有5％的患者出现血肿继续扩大。总的来说，发病12小时内都可以出现血肿扩大，但绝大多数在3小时内。脑出血早期血肿扩大的机制目前仍不清楚。近期一项研究显示[14]，对于脑出血患者，血小板活性降低与早期血肿扩大和神经功能转归较差相关，提示输注血小板以增加血小板活性可能是一种潜在疗法。

脑出血后脑水肿在第1天内增加约75％，5-6天时达到高峰，可维持2周[15]。CT显示水肿和中线移位的程度在2周内加重，但与临床结局的关系仍然不清[16]。动物和临床实验都发现血肿能诱导明显的炎症反应。实验模型显示细胞毒性物质及炎性介质的活化和表达[17]，基质金属蛋白的诱导，白细胞的聚集，血脑屏障的破坏都参与了这一过程[18]。这些假说提示相关抗炎治疗可能减轻血肿形成后的继发性脑损伤。

3 超早期止血治疗

重组活化VII因子（rFVIIa，诺其）是止血过程强有力的启动因子，有证据表明rFVIIa能够促进凝血功能正常患者的止血过程。在一个399例患者参与的随机、双盲、安慰剂对照的研究中[19]，脑出血4小时内给予rFVIIa 40ug/kg，80ug/kg，160ug/kg，使扩大的血肿体积降低了50％。三种剂量组的血肿平均扩大了16％，14％，11％，而安慰剂组的血肿扩大了29％，差异显著（P=0.011）。治疗组的死亡率下降了38％（P=0.025），90天的神经功能得到明显改善，但动脉血栓栓塞的发生率升高了5％。随后进行的FAST研究[20]（rFVIIa治疗脑出血III期临床实验），将安慰剂与20ug/kg，80ug/kg的rFVIIa相比较，得到的结果却是阴性。FAST研究的亚组分析显示，rFVIIa可使特定的脑出血人群获益（小于70岁，血肿体积小于60ml、脑室内出血小于5ml，出血2.5小时以内）。一项关于氨基已酸的类似实验也未能显示临床获益[21]。尽管超早期止血治疗可能是原发性脑出血的有效急诊治疗手段，目前脑出血使用止血药物的研究证据还不足以为临床提供明确的实践指南。