小檗碱

小檗碱

中文名：小檗碱，又称黄连素。

英文名：Berberine

分子式：C20H18NO4

结构式：

植物来源：小檗碱(berberine)为季胺型异喹啉类生物碱,主要存在于毛茛科（Ranunculaceae）植物黄连（Coptis chinensis Franch）芸香科（Rutaceae）植物黄檗（Cortex Phellodendri Chinensis ）、小檗科（Berberidaceae）植物小檗（Berberis thunbergii DC.）中。

提取分离：1 酸水法提取小檗碱酸水法是目前工业生产提取小檗碱常用的方法。从三颗针中提取小檗碱,常用多倍量的0.3%硫酸水溶液浸泡24 h，滤液用石灰乳调pH值至12，过滤，滤液用盐酸调pH值到2～3,再加入6%左右的精制食盐,使食盐完全溶解,放置过夜,抽滤得盐酸小檗碱粗品。或用0.5%的硫酸水溶液冷浸提取,酸水液用石灰乳调pH值到7左右,滤液浓缩用盐酸调pH值到2～3，再加入6%左右的精制食盐,使食盐完全溶解,过滤，沉淀溶于热水，加石灰乳调pH值到8.5～9趁热过滤, 滤液再用盐酸调pH值到2～3，放冷过滤得盐酸小檗碱粗品。

2 石灰乳法提取小檗碱石灰乳法也是当前工业生产上常用的方法。如用渗漉法从黄柏中提取小檗碱，称取黄柏粗粉200 g置大蒸发皿中，加入石灰乳搅拌均匀，常法装渗漉桶，加入饱和石灰水浸泡6 h后渗漉（pH值在10以上），控制流速5～6 ml/min，收集渗漉液2 000 ml，加入渗漉体积7%（质量浓度）的固体食盐，搅拌后放置过夜，过滤，沉淀，用热水溶解，趁热过滤。滤液加盐酸调pH值为2，放置过夜，过滤，沉淀用蒸馏水洗至中性，抽干后于80℃下干燥，即得盐酸小檗碱粗品。

3 乙醇法提取小檗碱通常黄连根粉用乙醇温浸，回收大部分乙醇，剩余乙醇浓缩液放置，过滤，滤液加盐酸、沉淀、放置，过滤得黄色沉淀为盐酸小檗碱粗品。或用加热回流提取，称取一定量的黄连切碎，放入250 ml圆底烧瓶中用100 ml乙醇作提取溶媒，热水浴加热回流30 min，放置浸泡1 h，抽滤，滤渣重复上述处理两次，合并3次滤液，减压蒸出乙醇直到为棕红色糖浆状。在棕红色糖浆状物中加入1%醋酸（约30～40 ml）加热使溶解，抽滤以除去不溶物，然后于溶液中滴加浓盐酸至溶液浑浊为止，放置冷却，最好用冰水冷却，即有盐酸小檗碱析出，抽滤，结晶用水洗涤两次，再用丙酮洗涤一次，干燥，烘干称重。

4 超声波提取小檗碱常规提取小檗碱一般费时费力，效率低，而借助于超声技术却可得到显著效果。超声波提取技术是利用超声波产生的强烈振动，高的加速度，加速药物有效成分进入溶剂，从而提高了提出率，缩短了提取时间，并且免去了高温对提取成分的影响。郭孝武报道应用超声技术从黄连根茎中提取黄连素的工艺参数与常规浸泡法相比，超声提取具有省时、提出率高等优点。在研究从黄连根茎中提取小檗碱时，分别对超声波处

理、超声波频率及硫酸浓度等进行了观察，结果表明用20 kHz超声波提取30 min浸泡24 h，提取率相同（8.12%）。核磁共振波仪对提取产物研究说明超声波对小檗碱结构无影响。超声波用于从黄连中提取小檗碱的常规碱性浸泡工艺中，超声波提取30 min所得到的小檗碱提取率比碱液浸泡24 h高50%以上。吕霞报道用超声波提取法从黄连中提取小檗碱，称取黄连粗粉2.0 g四份，分别用纯水，95%乙醇，75%乙醇，0.5%H2SO4溶液超声提取30 min，过滤，滤渣按上述方法再重复提取两次。实验结果用HPLC法分析了各提取液的小檗碱浓度表明用75%乙醇超声提取所得的小檗碱浓度最高（15.642 μg/ml），0.5%H2SO4溶液处理次之，95%乙醇超声提取小檗碱浓度最低（11.342 6 μg/ml）。为了考察超声提取的小檗碱结构是否有变化，以常规浸泡法提取小檗碱成分作对照，用红外谱仪扫描，核磁共振波谱仪测得两种提取法所得的小檗碱样品的光谱和氢图谱图一致，说明超声波提取未破坏小檗碱成分的结构。吴宝华报道，黄柏用甲醇煮后用超声波处理提取小檗碱，时间短，产率高。鲁云博等用HCl CH3OH(1∶10)溶液超声20 min的提取方法，可以获得较高的盐酸小檗碱提取率。岑志芳等采用超声波法考察川黄柏中小檗碱的提出率，优选最佳的超声频率。以饱和的石灰水为溶媒，分别以不同频率的超声波从川黄柏中提取盐酸小檗碱并与浸渍法比较，结果用50 kHz超声波提取3次，20 min/次，提取率最高，比浸渍高近1倍。

5 微波法提取小檗碱微波指频率在300～300000 MHZ之间的电磁波，其提取机制是，一方面通过微波照射，使植物细胞破裂，细胞内的有效成分自由流出转移至温度较低的提取介质中；另一方面，微波产生的电磁场加速被提取组分由物料内部向提取溶剂界面的扩散速率。邓远辉等用微波法提取黄连中的小檗碱，以干固物和小檗碱含量测定值为指标，比较微波和回流两种方法。干固物测定结构显示，在单位时间内微波处理较回流好，具有明显优势；以小檗碱含量为指标，结果显示回流提取小檗碱含量高于微波提取。郭锦棠等用微波 索氏联合工艺提取小檗碱。选用不同粒度的黄连药材，精确称量10 g，加入一定量的蒸馏水，混合均匀，在变频微波炉中，以不同水平的微波功率，辅助时间进行微波照射，每份样品待其冷却后，重复照射1次。微波预处理后，在索氏提取器中以不同水平的提取溶剂用量与提取时间进行提取，将提取液静置过夜，取上清液加盐酸调pH值为2，然后加入18%的食盐水，将生成的沉淀静置一段时间后过滤，水洗后放入电热鼓风干燥箱，在60～80℃加热干燥，得到盐酸小檗碱粗品，计算收率。通过正交实验优选条件为，微波功率520 W，（80%功率档），辐照时间1.5 min×2次，基质含水量20 ml，粒度为中粒，提取溶剂用量100 ml，提取时间4 h，重复实验3次，盐酸小檗碱粗品平均收率5.634%。实验表明，微波-索氏联合工艺比单用索氏提取得到的小檗碱收率明显要高，与传统提取方法比，提取效率高，无需过滤，工艺简单。张海容等用正交法优化微波萃取条件，与传统的酸碱法浸提小檗碱比较研究，确定工艺条件：80℃萃取温度，固液比为1∶15, 时间1.5 min,传统溶剂法萃取温度70℃，固液比为1∶20, 时间24 h,与稀硫酸浸泡提取比，微波萃取工艺提取时间大大缩短，产量可提高30%，操作简便，省时节能易于控制。

6 酶法提取小檗碱酶工程技术是近几年来用于重要工业的一项生物工程技术。通过酶反应温和地将植物组织分解，加速有效成分的释放提取，选用相应的酶可将影响液体制剂澄清度的杂质如淀粉、蛋白质、果胶等分解去除，并且针对根中含有脂溶性成分多，通过葡萄糖苷酶或转糖苷酶，使脂溶性成分转化成水溶性糖苷类，酶反应提取温度低，可较大幅度地提高得率。例如，马田田用黄柏提取小檗碱之前用纤维素酶进行预处理，可提高小檗碱收率，与未加酶的提取进行比较，有显著性差异。张福维等报道用纤维素酶预处理黄柏提取盐酸小檗碱，收率比不加酶时高28%，其最佳的实验流程为：10 g黄柏加入80 ml pH 4.5柠檬酸缓冲溶液，50℃恒温6 h酶解，过滤，滤液中加入0.3 ml H2SO4放置10 h过滤，滤液中加入石灰乳调pH8～9，过滤，滤液用盐酸调pH值到1.5，向溶液中加入食盐至8%，放置5 h，过滤得盐酸小檗碱粗品。梁柏林，周民杰用正交实验法研究酶法提取小檗碱的最佳工

艺条件，确定酶解黄连的最佳工艺条件：温度40℃，时间90 min，pH 4.0,酶用量30 mg/g；酶提取工艺比传统乙醇法提小檗碱产率提高49%。马桔云等选用黄连提取小檗碱研究了加酶组和未加酶组对有效成分小檗碱提取的影响，新工艺比原工艺只是多了一个向其中加入纤维素酶的酶解过程，但这两种工艺提取的小檗碱含量有显著差异，而提取的成分一致，因此，考虑是否将新工艺用于黄连提取的工业化中。

7 微量法提取小檗碱微型化学实验是近年来国内外迅速发展的一种实验新方法，有用量少，经费少，环境污染小，安全性好，时间短等优点。据报道用微量法提取黄柏中的小檗碱与常规化学实验相比，只是产率略低。

8 半仿生提取小檗碱半仿生提取法，是指从生物药剂学的角度，模仿口服药物及其在胃肠道的转换过程，采用一定pH的酸水和碱水依次连续提取，目的是提取含指标成分高的活性混合物，它与纯化学观点“酸碱法”是等同的，又因为此种提取方法的工艺条件要适应工业化生产的实际，不能完全与人体条件完全相同，仅半仿生而已，故称“半仿生提取技术”。这种提取方法的特点是可以提取和保留更多的有效成分，能缩短生产周期，降低成本。林慧彬等以小檗碱的含量为指标，采用半仿生提取法，对黄连解毒汤的最佳药材组合方式进行筛选，优化了组合配伍。张学兰等以小檗碱，总生物碱，干浸膏量为指标对黄柏做半仿生提取法和水提取法相比较，结果表明，半仿生提取液明显优于水提取液。

9 超临界萃取提取小檗碱超临界萃取是今年来逐步发展起来的一种现代提取分离技术，主要是利用二氧化碳在超临界温度下具有流体的性质来提取低极性成分，通过加入少量极性稍大的溶剂作为夹带剂，提高溶剂的极性扩大提取成分的极性范围。日本学者系川秀治等早在20世纪80年代就以TLC为指标，用超临界萃取的方法对黄连有效成分进行了提取。齐艳宁也报道，通过实验研究，超临界萃取的方法与传统溶剂的提取方法相比，有效成分高度浓缩，收率高，药理效果好，且毒性降低。

药理活性：小檗碱通过促进胰岛β细胞修复和增生，使胰岛素释放增加，同时抑制糖原异生和促进糖酵解，产生降血糖的作用；通过竞争性阻断α－肾上腺受体，增强心房收缩力，起到抗心律失常和降血压的作用；通过抗胃肠道黏膜细菌感染治疗溃疡性胃肠道炎。因此，小檗碱的应用前景十分广泛。

1 抗微生物作用抗菌谱广，对溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有抗菌作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。对结核杆菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，对大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力小檗碱在动物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降压及解热作用。小檗碱的盐酸盐（俗称盐酸黄连素）已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。痢疾杆菌、溶血性链球菌、金葡菌等极易对本品产生耐药性。本品与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。体外试验显示小檗碱对革兰阳性球菌有一定抗菌活性,对革兰阴性杆菌的抗菌活性较差;对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌?表皮葡萄球菌和万古霉素中的肠球菌也有抗菌活性?但对金黄色葡萄球菌引起的感染最好只作辅助治疗?

2 对心血管系统作用小檗碱可直接作用于心脏,产生正性肌力和负性频率作用;可扩张血管,改善血流,降低血压;可防治实验性心律失常,属于具有Ⅲ类抗心律失常作用的药物;对灌流心脏发生的心衰具有保护作用;可降低血中胆固醇和甘油三酯,干预动脉粥样硬化的形成过程?

3 降血糖作用小檗碱能显著降低血糖,增加胰岛素敏感性,特点与二甲双胍类似,能调节糖脂代谢异常,改善糖尿病并发症?其降糖作用随着葡萄糖浓度的升高而降低,应主要用于糖耐量异常和轻度高血糖的病人?

4 对平滑肌作用对小檗碱血管平滑肌有松弛作用,也可引起离体兔阴茎海绵体平

滑肌发生舒张效应,作用强度介于西地那非和罂粟碱之间?小剂量对子宫?胃肠?膀胱?支气管平滑肌有兴奋作用,大剂量则呈现解痉作用?

5 抑制肿瘤细胞体外试验显示小檗碱对人白血病细胞?骨髓瘤细胞?肝癌细胞?胃癌细胞?结肠癌细胞等肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用?但是目前抗肿瘤作用仅限于离体细胞或动物,临床抗肿瘤少见报道?

6 肝脏保护作用[体外肝细胞研究表明,小檗碱能预防和治疗化学诱导性肝中毒?

临床作用：主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效。近来还发现本品有阻断α-受体，抗心律失常作用。

口服用药 1 抗心律失常黄连素可分别延长心房、心室ERP（有效不应期）和功能不应期，而对心房、心室相对不应期无影响，延长心肌APD（动作电位时程）及ERP，增加ERP/APD 比值，且黄连素可有效地拮抗血管平滑肌的α受体，对α受体的抑制作用有助于室性心律失常的控制。据报道，用黄连素治疗室性快速性心律失常50例，结果显效率为40%，总有效率为60%。另有报道，用黄连素治疗心律失常45例，结果显效25例，有效10例，总有效率77.8%。疗法：黄连素0.3～0.5 g，每日3～5次，口服。

2 治疗糖尿病黄连素能促进胰岛β细胞修复，可以治疗糖尿病有效率达90%。对20例根据WHO诊断标准确诊为Ⅱ型糖尿病的，在口服降糖药物未得到有效控制后，改用黄连素，每次10片，每日3次，饭后口服，共3月，有效控制血糖，且缓解了多饮、多尿、多食、体重减少的糖尿病典型症状。

3 治疗心血管系统疾病黄连素能通过抗胆碱酯酶增强乙酰胆碱作用，从而起到扩张血管、降低血压、特别适用于治疗伴有高血脂、糖尿病、心律失常的高血压病人，对于因动脉硬化所致的冠心病及脑血管病具有良好疗效［1］。黄连素能增强肝脏氧化歧化酶的活性，降低肝脏过氧化脂质的水平及血清甘油三酯、总胆固醇的含量，可用于治疗老年人脂肪肝及动脉粥样硬化。黄连素可增加冠状动脉血流量，保护缺血的心脏，改善心肌功能，同时具有良好的抗血小板聚集的作用，可用于防治血栓形成。

4 特殊抗菌作用据报道，黄连素能使菌体表面的菌毛数量减少，使细菌不能附着在人体细胞上，从而起到抗菌作用［1］。黄连素对螺旋杆菌也有杀灭作用，可减轻胃及十二指肠溃疡症状。黄连素配合维生素B或维酶素片同时服用，可减轻胆囊区疼痛及压疼，并缓解厌油腻、食欲不振等症状。

外用治疗 1 复发性口腔溃疡将黄连素制成药膜，外敷在溃疡面上，每日3～4次，4日为1个疗程；或取黄连素3 g，冰片1 g，共研细末，用猪胆汁调匀外搽患处，早晚各1次，3日为1个疗程。

2 褥疮取黄连素粉末，加盐酸环丙沙星溶液调制成软膏（每1 g软膏加黄连素0.1 g，加环丙沙星溶液0.5 ml），将创面清洁消毒后拭干，外敷配好的软膏，每日2次，7天为1个疗程。

3 溃疡性结肠炎用0.2%黄连素溶液100 ml，内加锡类散0.6 g，加温至38 ℃，保留灌肠2 h以上，每晚1次，14天为1个疗程，坚持使用3～5个疗程。

小儿感染性腹泻取黄连素2片，研成细末，加清水适量调为糊状，外敷小儿脐部，每日1～2次，连用1～2天。

4 婴儿湿疹取黄连素10片，青黛10 g，枯矾10 g，冰片3.

5 g，强的松150 mg，共研细末，加入市售婴儿润肤霜搅匀配置成100 g软膏备用。外搽患处，每日2～3次，用药5～7天可解除瘙痒，可见皮疹消退。

不良反应 1 口服不良反应较少，偶有恶心、呕吐、皮疹，停药后即可消失。

2 外用基本无不良反应，偶有局部皮肤发红现象，停药后即消失。

3 静脉注射或滴注可引起血管扩张、血压下降、心脏抑制等不良反应，严重时可发生阿

斯综合征，甚至死亡。