肺的肾素-血管紧张素系统
肺的肾素一血管紧张素系统
盛娜王彤
【摘要】循环肾素一血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）是重要的血压和水电解质调节系统。近年来研究发现心脏、血管壁、肾脏和脑等组织局部也具有独立的ＲＡｓ，主要调节局部组织的生长和分化。我们已经认识到局部ＲＡＳ在组织损伤和修复过程中起着重要作用。在肺损伤中ＲＡＳ成分的表达和血管紧张素转化酶的升高提示肺存在ＲＡＳ，血管紧张素Ⅱ至少在部分上介入肺损伤反应。肺循环和肺实质中局部ＲＡＳ活化可能影响肺损伤的程度。ＲＡＳ基因多态性研究以及与特殊表型的关系有助于我们深入了解ＲＡＳ在肺部的作用，为进一步的靶向治疗提供帮助。
【关键词】肾素一血管紧张素系统｝血管紧张素转化酶基因多态性；肺损伤
ＰｕＩｍ∞ａｒｙ陀ｎＩｎ．ａｎｇｉｏｔｅ璐ｉｎｓｙｓｔ蛐ＳＨＥＮＧＮｎ，ＷＡＮＧ丁’Ｄｎｇ．工ｋ户口ｒ￡ｍＰ挖ｆＤ，ＲＰｓ户ｉｒｎｆＤ删＾靠ｄ拓ｉ珂Ｐ，啦ＦＦｉｒｓ￡ＡｆｆｉｌｔａｔｅｄＨｏｓｐｔｔｎＩｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃｑｚＵｎｉｗｒｓｉｔｙ，Ｎｎｎｊｉｎｇ２１ｑＱ２９，（ｈｉ眦
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｉｒｃｕｌａｒｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ（ＲＡＳ）ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｅＩｅｃｔｒｏＩｙｔｅｗａｔｅｒｓｙｓｔｅｍ．ＲｅｃｅｎｔＩｙ。ｔｈｅｓｔｕｄｙｆｂｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｈｅａｒｔ，ｖａｓｃｕｉａｒｗａＩｌ，ｋｉｄｎｅｙ，ｂｒａｉｎａｎｄｏｔｈｅｒｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｓａｌｓｏｈａｖｅａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｏｃａｌＲＡＳ，ｔｈｅｍａｉｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｔｈｅｌｏｃａＩｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｌｏｃａｌｔｉｓｓｕｅ．ｂａｓｅｄＲＡＳｈａｓａｌｓｏｂｅｅｎｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｏｐｌａｙａｍａｊｏｒｒｏｌｅｉｎｔｈｅｉｎｊｕｒｙ／ｒｅｐａｉｒｒｅｓｐｏｎｓｅ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲＡＳｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｅＩｅｖａｔｉｏｎｏｆａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎＶｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈｅｅｘｊｓｔｅｎｃｅｏｆａｐｕｌｍｏｎａｒｙＲＡＳ．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｃｏｕＩｄｍｅｄｉａｔｅ，ａｔｌｅａｓｔｉｎｐａｒｌｒｔｈｅｆｅｓｐｏｎｓｅｔｏｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａＩｏｃａｌＲＡｓｗｉｔｈｉｎｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｎｄｌｕｎｇｐａｒｅｎｃｈｙｍａｍａｙｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｅｘｔｅｎｔｏｆｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ．ＴｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃｄｍｍｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＲＡＳｇｅｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｔｕｄ）ｒｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｗｉｌｌｈｅｌｐｂｏｔｈｏｕｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｒｏｌｅｏｆＲＡＳｉｎｔｈｅｌｕｎｇａｎｄａＩｓｏｔｈｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｆｕｔｕｒｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ．
【Ｋｅｙｗ盯ｄｓ】Ｒｅｎｉｎ＿ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍｆＡＣＥｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ；Ｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ
我们对肾素一血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ－
ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）的了解在过去３０年中已
经发生改变。研究显示大部分组织局部存在ＲＡＳ，
对血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）及其代谢产物的生物学
效应的了解有了很大的扩展。尤其已知ＡｎｇⅡ能
刺激多种问质细胞生长、分化和基质合成，提示Ａｎｇ
Ⅱ在多种环境中对组织修复和重塑有重要作用。
ＲＡＳ有可能成为另一个新的治疗靶点。ＲＡＳ基因
多态性表现意味着可以应用分子生物学方法来研究
这个系统的生理和在疾病中的作用。
然而，到目前为止，我们对专门针对肺内ＲＡＳ
的研究还不够充分。这里我们复习有关支持肺内
ＲＡＳ存在的现有证据，以分析其生物机制，以及
ＲＡＳ活化（尤其是ＡｎｇⅡ生成）在肺损伤中的关键
作用，并对肺疾病中ＲＡＳ基因多态性作一综述。
作者单位：２１００２９南京医科大学第一附属医院呼吸内科．综述．
１肺内ＲＡＳ存在的证据
ＲＡＳ在传统上一直被认为是一个循环轴。即
当肾灌注压下降，经过致密斑的ＮａＣｌ浓度降低或
肾交感神经兴奋时，肾脏中的肾素释放入血液循环。
肾素作用于血管紧张素原使其水解进而引起ＲＡＳ
的级联反应。
近年来研究发现很多组织包括肺局部可能有
ＡｎｇⅡ的生成［１≈］。有实验证明在切除肾的大鼠肺
内ＡｎｇⅡ仍持续存在［３］，还有结果指出在循环ＲＡＳ
没有激活的情况下肺内仍能产生ＡｎｇⅡ［４］。ＲＡＳ
的成分也已被证明存在于肺内，包括血管紧张素原
ｍＲＮＡ［５。引，血管紧张素转化酶（ＡＣＥ），肺内皮组织
是体内ＡＣＥ产生的主要来源［７］。肺组织中还表达
血管紧张素受体，ＡｎｇⅡ的Ｉ型受体（ＡＴｌＲ）存在
于支气管平滑肌细胞上［８］，ＡＴ２Ｒ在支气管上皮细
胞刷状缘表达［９］。然而我们还没有确实肺内来源的
肾素。我们已了解到肥大细胞合成、储存和释放的
肾素有激活ＡｎｇⅡ合成的能力［１０］。最近万方数据
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统 肾素是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血循环。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ。在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶，在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ作用于血管平滑肌和肾上腺皮质等细胞的血管紧张素受体，引起相应的生理效应。 当各种原因引起肾血流灌注减少时，肾素分泌就会增多。血浆中Na+浓度降低时，肾素分泌也增加。肾素分泌受神经和体液机制的调节。 血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下： （1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；也可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍； （2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高； （3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对Na+和水的重吸收，并使细胞外液量增加。 对体内多数组织、细胞来说，血管紧张素Ⅰ不具有性。血管紧张素Ⅲ的缩血管效应仅为血管紧张素Ⅱ的l0%～20%，但刺激肾上腺皮质合成释放醛固酮的作用较强。 在正常生理情况下，循环血中血管紧张素且浓度较低，因此，对正常血压的维持作用不大。在某些病理情况下，如失血、失水时，肾素-血管紧张素系统的活动加强，并对循环功能的调节起重要作用。
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI） 【适应症】 ⑴各期慢性高血压，尤其是合并冠心病、糖尿病、心功能不全、肾功能不全与蛋白尿的高血压患者。 ⑵慢性充血性心力衰竭、无症状性心功能不全患者可改善症状、缩小心脏、延长生命。 ⑶急性心肌梗死特别是合并心功能不全的患者，可改善心肌重构、预防心肌梗死复发、改善生存率。 ⑷慢性肾病合并蛋白尿者，可延缓肾功能不全进展，减轻蛋白尿。 ⑸主动脉关闭不全的患者可降低心脏后负荷，延缓心力衰竭的发生。 ⑹肺动脉高压的患者，可降低肺动脉压力。 ⑺对确诊冠心病或心脑血管疾病的高危患者，长期使用ACEI可减少各种心脑血管事件的发生率与死亡率。 【禁忌症】 ⑴严重双侧肾动脉狭窄：可使肾血流急剧下降，导致急性肾衰竭。 ⑵严重主动脉狭窄。 ⑶肥厚型或限制型心肌病。 ⑷严重颈动脉狭窄。 ⑸缩窄性心包炎。 ⑹严重肾功能不全，可诱发急性肾功能不全与高钾血症。 ⑺严重贫血。
⑻中性粒细胞减少症，可诱发骨髓抑制。⑼妊娠、哺乳妇女严禁使用。 ⑽高尿酸性肾结石。 【副作用】 ⑴低血压。 ⑵肾功能衰竭。 ⑶高钾血症。 ⑷干咳。 ⑸味觉减退，口腔溃疡。 ⑹血管神经性水肿：罕见，易出现在用药的早期，部分患者可有先兆表现即眼睑水肿或面部单侧或双侧水肿，一旦出现立即停药。 ⑺发疹。 ⑻蛋白尿，多见于大量使用卡托普利后。 ⑼中性粒细胞减少或缺乏症。 ⑽轻度呼吸困难和（或）哮喘。 ⑾其他：偶有头痛、眩晕、疲乏、恶心、脱发、急性胰腺炎、抗核抗体阳性等。 【血管紧张素转换酶抑制剂代表药物】 1.卡托普利（Captopril,开博通） 【药理与机制】 ①能竞争性抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而抑制血管收缩，并减少醛固酮的分泌、水钠潴留作用减轻。交感神经系统活性受抑制、心血管重构改善
肾素血管紧张素系统与高血压
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高血压机制及治疗新靶点 高血压至今是全世界面临的难题，尽管近几十年来抗高血压的治疗取得了显著的成就，为了寻求更好降压及降压以外的心血管保护，进一步降低心血管风险，有必要研发更有效控制血压的新方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控是目前抗高血压治疗最重要的基石，因此研究这个激素系统并研发出新的治疗方法是相当必要并且有效的。 一、肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用机制 肾素-血管紧张素系统（，）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（，）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。 当血压降低时，肾近球细胞合成和分泌的肾素，是一种酸性蛋白酶。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ（Ⅰ）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶（，），在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，剪切末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ（Ⅱ）。 1.血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下： （1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍；促进心肌肥大，纤维化； （2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高； （3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。 2. 其他血管紧张素的作用机制 对体内多数组织、细胞来说，血管紧张素Ⅰ不具有血管收缩性。血管紧张素Ⅲ的缩血管效应仅为血管紧张素Ⅱ的l0%～20%，但刺激肾上腺皮质合成释放醛固酮的作用较强。 3. 肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用条件 在正常生理情况下，循环血中血管紧张素且浓度较低，因此，对正常血压的维持作用不大。在某些病理情况下，如失血、失水时，肾素-血管紧张素系统的活动加强，并对循环功能的调节起重要作用。
20026809肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的
题目：肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的 统(RAS)对多种组织细胞的增生和凋亡有重要的调节作用。本课题从时间动力学角度，以T 细胞激活诱导的凋亡（AICD）为重点，分析RAS在细胞免疫中的表达变化、RAS对细胞免疫的调节作用及其作用机制，随之初步探讨干预RAS抑制肿瘤细胞引起的T淋巴细胞 研究意义 肿瘤的发生、发展和消退取决于与机体免疫系统的相互作用，研究肿瘤免疫的机制和影响因素，对于明确肿瘤的发生，和发展合理的免疫治疗方案均有重要意义。本项目旨在对于肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）这一调节包括细胞增生和凋亡等多 种重要功能的系统，研究其免疫调节作用和机制，并初步研究RAS对于肿 瘤免疫的作用。本项目的思路如图： 机体对肿瘤的免疫反应主要是T细胞介导的细胞免疫反应，虽然多种 肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经分离鉴定，肿瘤免疫反应的先决条件已经具 备，但在大多数情况下，机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的。主要原 因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的免疫逃避和免疫抑制机制： 1）肿瘤低表达MHC I，不表达MHC II和共刺激分子配基如B7; 2)肿瘤 抗原的丧失和遮蔽；3)肿瘤分泌免疫抑制因子如TGF-beta,IL-6和IL-10； 4）肿瘤诱导免疫耐受；5）肿瘤或者通过表达FasL，直接杀伤激活的T 淋巴细胞，或者通过重定向细胞免疫（TH1->TH2）、激活NK1.1+/CD3+ 细胞等机制间接诱导T淋巴细胞通过AICD凋亡。虽然肿瘤的免疫豁免机制复杂多样，最终结果是肿瘤特异性的T淋巴细胞的增生受抑和凋亡，从而导致对肿瘤的免疫无反应性[1]。调节T细胞的增生凋亡是调节肿瘤免疫的一个重要靶点。 肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是机体进化过程中高度保守的内分泌网络，其对血压和水钠储留调节的传统的生物学功能已为人们所熟知，但愈来愈多的研究表明RAS具有广泛的生物学功能，而“组织”RAS在局部表达通过自分泌和旁分泌作用，对细胞分化、增殖和凋亡的调节作用成为研究热点[2]。 RAS的促进增殖和凋亡的作用已在包括心肌细胞、神经细胞、嗜铬细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞如血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等细胞组织证实[3]。在细胞免疫中，T淋巴细胞已证实表达RAS 的各组成成分，组织RAS起作用的先决条件已经具备；血管紧张素II促进小鼠脾细胞自发增殖和在混合淋巴细胞反应中增殖[4]，血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利抑制T淋巴细胞AICD和Fas/FasL介导的凋亡, 在一些免疫介导的炎症中起保护作用[5]，提示RAS对T淋巴细胞的增生和凋亡这两种看起来截然相反的过程均有重要的促进作用。 在细胞免疫中，机体对免疫细胞的增生和凋亡的调节体现在克隆选择和时间动力学控制上。正常的免疫反应是一个多阶段的过程，在免疫反应中，T细胞通过抗原识别和TCR/CD3信号，通过JAK/STAT、calcineurin/NFAT、MAPK等多种信号传导途径，引起T淋巴细胞激活、增生和细胞因子分泌；同时，Fas/FasL，CTLA-4等表达增加，Bcl2/Bax、FLIP等凋亡抑制因子下调，凋 －3－
血管紧张素转换酶抑制剂专家共识
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北京进行了专题研讨，对《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》进行了第2次修订，经充分讨论，会议达成如下共识。 一、适应证 1.降低系统高血压:持续性高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血管并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血压及肾实质性高血压)应积极治疗，并力争达标。尿蛋白<1 g/d时，血压应降达130/80 mmHg(平均动脉压97 mmHg );尿蛋白>1 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(平均动脉压92 mmHg )，其中收缩压治疗达标尤其重要。此时，ACEI(或血管紧张素11受体拮抗剂，ARB)应为首选降压药。 2.减少尿蛋白排泄:蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果往往更显著，应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。 3.延缓肾损害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。 ACEI针对上述第2,3适应症发挥的疗效，部分为非血压依赖性效应，因此，这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。 糖尿病患者(包括1型及2型)应从尿白蛋白排泄率增高开始即应用ACEI 上述各适应症疗效已被许多临床循证医学试验验证。 二、使用方法 ACEI类药均需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度。 1.降低高血压:若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 为了有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用，一般常需3种或更多种降压药联合应用才能有效控制血压。联合用药常首选用小剂量利尿剂(肌醉清除率>25ml/min时可用唆嗦类利尿药，<25 ml/min时用拌利尿剂，排钠利尿可提高AC降压疗效，但必须小量使用，勿导致脱水)。若降压效果不满意，可再加钙通道阻滞剂(包括双氢毗陡及非双氢毗r}类)、p受体阻断剂或a及p受体阻断剂(心率慢者不用)，以及其它种类降压药。血管紧张素n受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 用ACEI降血压时，需限制食盐人量。 2.减少尿蛋白及延缓肾损害进展:为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量(比降血压 所需用量大)，或联合应用血管紧张素11受体拮抗剂，且 用药时间要久(常需数年)，同时应限制饮食中蛋白质及 盐摄人量。 三、副作用 1.咳嗽:此可能与激肤酶被抑制相关，血中缓激肚、前列腺素及P物质浓度增高引发咳嗽。严重者应停ACEI，改用血管紧张素11受体拮抗剂。 2.血清肌醉增高:用药头两个月血清肌醉( Scr)可轻度上升(升幅<30% )，为正常反应，勿停药;但是，如果用药过程中Sc:上升过高(升幅>30%.-50% )，则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI，否则，不宜再用。
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展 心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。 1 RAS抑制剂药物类型 传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展 PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。同时，沙库巴曲缬沙坦还显著改善心衰患者的症状和活动耐量。PARADIGM －HF 研究证实，沙库巴曲缬沙坦对慢性心衰患者具有良好的治疗效果，以及良好的安全性和耐受性，且治疗效果优于依那普利[3]。 2018年在ESC和AHA大会上公布的TRANSITION和PIONEER－HF研究则共同奠定了沙库巴曲缬沙坦作为急性失代偿心衰（ADHF）病情稳定后HFrEF患者新的标准治疗地位[4]。TRANSITION研究是一项随机、平行、开放标签的研究，旨在ADHF发作住院后血流动力学稳定的NYHA 心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≤40％的HFrEF患者中，探索起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性。主要终点为随机化后第10周时沙库巴曲缬沙坦使用剂量达到200 mg bid的患者比例。次要终点包括随机化后
血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的作用机制、分类及其临床应用 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过减少血管紧张素II和缓激肽的降解，扩张血管，减少肾流量，成为重要的抗高血压药物。ACEI按照化学结构可分为含疏基的ACEI，含二羧基的ACEI，含磷酰基的ACEI。临床可用于治疗高血压、心肌梗死、慢性心力衰竭、糖尿病肾病等疾病。 关键字：血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 作用机制分类 临床应用自1981年第一个口服有效的血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI）卡托普利经批准临床应用以来，一系列ACEI不断问世，ACEI临床应用范围不断扩大，成为治疗高血压、CHF、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病等疾病的主要药物。ACEI具有经济、实用、有效等特点，临床意义重大。 1 ACEI的作用机制 1.1 ACEI能有效地阻断血管紧张素I向血管紧张素II转化，减轻肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用。血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme,ACE）是一种锌蛋白酶，是RAAS的主要部分之一。RAAS是一种复杂的、调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统，其中肾素使在肝脏产生的血管紧张素原转化成血管紧张素I（一种非活性十肽），然后，ACE催化血管紧张素I生成八肽的血管紧张素II(AII)，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素III并灭活[1]。血管紧张素II是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压中产生重要的作用。 1.2 ACEI能减少缓激肽的降解，使肾血流量增加。缓激肽缓激肽能引起局部血管扩张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。ACE能使缓激肽降解成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶II。因此，血管紧张素转化酶不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。 1.3 ACEI还有抗动脉粥样硬化作用，能使动脉斑块显著减少，抑制肌内膜增生，减少动脉表面粥样斑块的覆盖率，机制为抑制低密度脂蛋白的氧化和平滑肌细胞肥大、增生及迁移。 2 ACEI的分类按照化学组成将此类药物分为三类：含疏基的ACEI，含二羧基的ACEI和含磷酰基的ACEI。 2.1含疏基的ACEI：卡托普利为第一个上市的ACE竞争性抑制剂，是ACEI的代表药物。卡托普利的巯基使其易被氧化，并具有优良的抑制ACE活性，但同时还与两个副作用有关，即会引起皮肤发疹和味觉障碍。当卡托普利剂量减少或停药后，这些副作用通常可以消除。青霉胺也有相似的副作用，再次证实了这些副作用与巯基的存在有关。 2.2 含二羧基的ACEI：此类药物的结构特征是以羧基和锌离子螯合，虽然羧基的螯合作用不及巯基，但可克服巯基所带来的副作用。依那普利拉的活性比卡托普利强十倍，研究表明依那普利拉与锌离子螯合的能力低于卡托普利，但其结构体系有助于药物和酶的相互作用。因此是一种长效的ACEI,但其口服生物利用度低。将依那普利拉酯化后，生成依那普利，依那普利具有良好的口服生物利用度。研究表明依那普利为依那普利拉的前药。口服无效，仅供静脉注射用。能扩张高血压患者周围血管、降低血压。 2.3 含磷酰基的ACEI：非疏基的ACEI抑制剂研究也促进了含磷ACEI抑制剂的发展。福辛普利为含磷酰结构的ACEI，以磷酰基与ACE酶的锌离子结合，福辛普利在体内能经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。对肝功能不佳者，在肾代谢，如肾功能损伤，则在肝代谢，无蓄积毒性。适用肝或肾功能不良病人适用[2]。 3 ACEI的临床应用ACEI可用于高血压、CHF、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病等疾病，它不仅对高肾素型高血压有效，而且对各型原发性和继发性高血压也都有较好降压作用。ACEI特别特别实用适用于患有CHF、LVD或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静
-肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义
肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义 肾素--血管紧张素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体内环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧张素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白水解酶，它作用于血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（AⅠ），A Ⅰ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、内分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。
●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小范围的缺血。 ●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活医学教育网搜集整理性增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激
肾素-血管紧张素系统与高血压
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高血压机制及治疗新靶点高血压至今是全世界面临的难题，尽管近几十年来抗高血压的治疗取得了显著的成就，为了寻求更好降压及降压以外的心血管保护，进一步降低心血管风险，有必要研发更有效控制血压的新方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控是目前抗高血压治疗最重要的基石，因此研究这个激素系统并研发出新的治疗方法是相当必要并且有效的。 一、肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用机制 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。 当血压降低时，肾近球细胞合成和分泌的肾素，是一种酸性蛋白酶。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶（AngiotensinConvertingEmzyme，ACE），在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，剪切C-末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。 1.血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下： （1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍；促进心肌肥大，纤维化； （2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高； （3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对Na+和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。
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肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义（RAAS） 肾素--血管紧张素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体内环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧张素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白水解酶，它作用于血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（AⅠ），AⅠ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、内分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。 ●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小范围的缺血。
●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激素，分子量360.4，它是一个非常强的电解质排泄的调节因子，临床上与很多疾病有关。 增高见于： ●生理情况下：低盐饮食、大量钠离子丢失、钾摄入过多可致醛固酮分泌增加；妇女月经的黄体期，妊娠后期可见醛固酮增高；体位改变，立位时升高，卧位时降低，故测定醛固酮时要固定采血方式。 ●原发性醛固酮增多症，如肾上腺醛固酮瘤，双侧肾上腺皮质增生，分泌醛固酮的异位肿瘤等患者。由于醛固酮分泌增加，导致水、钠潴留，血容量增加，临床表现为高血压和低血钾综合征。 ●继发性醛固酮增多症，见于充血性心力衰竭、肾病综合征、腹水性肝硬化、Bartter综合征、肾血管性高血压、肾素瘤和利尿剂使用等。其特点是血浆肾素活性升高，血管紧张素和醛固酮分泌增多，临床表现为浮肿，高血压和低血钾等。
血管紧张素转换酶抑制剂在高血压病的应用
血管紧张素转换酶抑制剂在高血压病的应用 自从1977年血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensionconverting enzymeinhibitor，ACEI）卡托普利（captopril）问世以来，众多的研究表明，卡托普利、依那普利（enalapril）治疗高血压病取得了令人满意的疗效，系前景良好且发展较快的一类药物。新型ACEI不断问世，除常用的依那普利外，已有应用报道的还有20余种之多，有的国内亦始有临床应用的报道，现就其报道较多的11种综述如下。 一、药代动力学 卡托普利为具有活性的ACEI，口服吸收后可直接发挥血管紧张素转换酶（ACE）抑制作用。以依那普利为代表的大多新型ACEI则不同，它们是前体药，吸收后通过酯解转化为有活性的双酸代谢物而发挥ACE抑制作用，如依那普利转化为依那普利拉（enalaprilat），培哚普利（perindopril）转化为培哚普利拉（perindoprilat）等。但也有例外，如得拉普利（delapril）有两个活性代谢物；阿拉普利（alacepril）转化为卡托普利；赖诺普利（lisinpril）不是前体药，系依那普利拉样的双酸，在体内不被代谢。前体药的达峰时间一般在1 h左右，双酸代谢物约在2～4 h，但不同的药物间变动很大，贝那普利（benazepril）及其代谢物的达峰时间较早，依那普利及其代谢物则是达峰时间后延的典型。对活性代谢物的半衰期很难作出有意义的评价，其血浆浓度的下降系多峰型，可在给药后48h测到活性代谢物。大多药物通过肾，有些亦可通过胆道消除。肾功能受损双酸消除速率减慢。 二、临床应用 1 .培哚普利口服吸收率为60％～80％，在体内酯解为有活性的培哚普利拉，对ACE 选择性抑制比依那普利拉强2倍，ACE抑制最大时间为4～8 h，1 h就有明显抑制，持续48h。静脉注射后，培哚普利拉血浆浓度呈多幂衰减，但无蓄积。 最近关于培哚普利治疗高血压病的报道日渐增多，其疗效肯定且副作用轻微。Suraniti 等选择2927例轻、中度的老年高血压病人（平均年龄74岁），给予培哚普利2 mg／d或4 mg ／d，如卧位舒张压在12.5～15.3kPa（94～115 mmHg，1 kPa＝7.5 mmHg），1或3 月后其剂量加倍，对已达8 mg／d者加用利尿剂，疗程为6月。结果1月后舒张压降至正常（≤12kPa）者占69％，3月后为86％（为仅用培哚普利者），6月后为94％。疗程结束时收缩压和舒张压分别下降3.7和2.2 kPa。其中6.1％的患者因副作用而退出试验，咳嗽为最常见的症状，对肾功能、血肌酐及血钾无明显影响。孙宁玲等采用动态血压分析了培哚普利4 mg每日1次和缓释维拉帕米240 mg每日1次的降压特点，经8周治疗结果发现，两药均可达到全天
第二十二章 肾素-血管紧张素系统药物
第二十二章肾素－血管紧张素系统药物 【内容提示及教材重点】 了解肾素－血管紧张素系统的功能，尤其是对血管、血压、心脏功能的影响。 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的主要药理作用： ⑴降压作用及特点； ⑵对血流动力学的影响：包括对血管阻力、血容量、正常和异常心脏心率、心输出量、冠脉血流量、脑血流量、肾血流量的影响； ⑶抑制和逆转心血管重构； ⑷保护血管硬化时血管内皮细胞，恢复依赖内皮的血管扩张功能； ⑸对肾脏的保护作用：主要通过降低肾小球毛细胞血管压力、抑制肾小球血管间质增生及基质蛋白积聚，尤其是糖尿病性肾病时； ⑹抗动脉粥样硬化作用：抑制低密度脂蛋白的氧化及血管平滑肌细胞增生和巨噬细胞功能。 血管紧张素转化酶抑制药作用机制：⑴抑制循环及局部组织中的血管紧张素转化酶（ACE）；⑵减少缓激肽的降解；⑶抑制交感神经递质的释放；⑷自由基清除作用。 血管紧张素转化酶抑制药临床应用：⑴高血压（注意ACEI降压作用特点）；⑵慢性心功能不全；⑶心肌梗塞；⑷进行性肾功能损害(特别适用于糖尿病性肾病)。 血管紧张素转化酶抑制药不良反应：⑴低血压；⑵刺激性干咳；⑶高血钾；⑷其他：血管神经性水肿、肾功能受损；皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少、糖尿、肝毒性等。禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄。 ACEI常用药：卡托普利、依那普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利等，注意各药结构上锌配基的不同及是否为前药的区别。 血管紧张素受体（AT1）阻断药主要有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦，此类药物可选择性阻断AT1受体，抑制AT Ⅱ使血管收缩和促醛固酮分泌的效应，降低血压，其还能逆转肥大的心肌细胞。与ACEI 相比，其作用选择性更强，不影响ACE介导的激肽的降解；对AT Ⅱ效应的拮抗作用更完全，因为体内除ACE外，还存在着其他亦可产生的AT Ⅱ非ACE酶类。 重点掌握AT1阻断药与ACEI的作用异同点。 【作业测试题】 一、选择题 (一) A型题 1. 血管紧张素转换酶抑制剂降压作用特点错误的是：
血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识
血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北侬进衬了专题研讨，对り血管紧张素转换酶抑制剂在肾脋病中正确应用的专箶建议进行 了第2次修订，经充分讨论，伞?达成如?共识。 ?一、适应证 1.降低系统高血压:持续瀧高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血篡并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血厉及芾实质?鋘血压)应积极?疗，?力争达标。?蛋白,1 g/d时，?压庄降辮130/?0 mmHg(平均动脉宋?7 míHg );尿蛋瘽>5 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(廳均动脉压92 mmHg )，其中收缩厃?疗达标尤其重要。此时，QCEI(或血管紧张甠1?受体拮抗剂，ARB)应为首选靍?药? 2
减少尿蛋白排泄:蛋白尿、崄其大量蛋發尿有不少印害，并能促进肾损妳进展，应积极治疗。ACEI能邚过多种机制如改善肾小球内高压、高灌棨及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排?。蛋白尿较重时AKE?降尿蛋白效果往往更显鑗，五尽量将尿蛋繽减堑至正常或昀低水繳。 3.延眓肾獟害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过冏少肾脯细胞嬖基褨蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肺小球塬化及?间质纤维化而延缓肾损害进屓? QCEI针对上?第2,?适应症发挥的疗效，鋨分为非血压依赖性 ?适用。 ?糖尿病患者(包括1型及2型)帔从尿癿蛋白排泄率增髸张始即应琨ACEI上述各适应症疗效已被许多伴床嶪译医学讕验验证。?二め使用方法 ?ACEI类药坏需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤?如此，避免降血压过庶。 1.降低高血压:若非豀压极高需诅速降压，一般妜首选长效ACEI 治疗。 伺亦有效降压，A?EI常需与其它降压药物酌伍应用，一般常需3种或更多种靍压药联合应用才臽有效控制血压。联合用药常首鈉用尯剂量利尿剂(肌醉清除率?:5ml/min时可用唆嗦类利尿药， 红色标记处为具体的药物介绍 一．肾素-血管紧张素系统抑制药研究进展 1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） ACEI类药物现已列为首选的抗高血压药物之一，拥有最广泛的降压治疗优选适应症，可用于各种类型的高血压，不仅有效地降低了收缩压和舒张压，还能降低血肌酐和蛋白尿的排量，提高治疗肾脏疾病的药物疗效，而且血管紧张素转化酶抑制药在降压过程中不会影响患者体内的代谢，不会改变患者体内的血胆固醇及血脂，可与利尿剂及钙离子拮抗剂合用，是临床理想的降压药物。 卡托普利是第一个口服有效的非肽类ACEI，此外还有依那普利、福辛普利、赖诺普利、苯那普利、雷米普利等，此类药物最突出的副作用除咳嗽外，还具有致畸性，因此妊高症或患有慢性高血压的孕妇禁用。 2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药（AT1受体阻断药） 第8周可达最大作用，治疗轻中度高血压病的疗效比较显著，不良反应稍低于ACEI，还能改善高血压患者体内的血糖和血脂代谢，保护患者体内遭受损害的靶器官，作为糖尿病高血压的起始用药。近期研究表明，坎地沙坦是目前血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类降压药物中效果比较显著的药物。 二．交感神经抑制药 第一代β-受体阻断剂选择性差，以普萘洛尔为代表；第二代β-受体阻断剂具选择性β1受体阻滞作用，以氨酰心安、美多心安为代表； 第三代兼有α1受体阻滞、β2受体兴奋兴奋和钙拮抗作用，以拉贝洛尔、地来洛尔、塞利洛尔和卡维地尔为代表。目前临床上常用的β受体阻断剂有美托洛尔和阿替洛尔等，其中阿替洛尔医疗效果明显；而常用的α-受体阻断剂有特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪等，α-受体阻断剂在临床治疗中是安全有效的降压药物，但目前并未确定其可以减少心脑血管疾病的发病几率。 近年国际高血压学会指出：β受体阻断剂在降低血压和心血管危险方面与钙离子拮抗剂和ACEI相当，但心血管时间保护作用却不如钙离子拮抗剂和ACEI。。 目前临床上常用的一线抗高血压药物β肾上腺素能受体阻断剂除正常降压外，还能降低卧位和立位血压。近年推出的第三代β受体阻断剂（如比索洛尔）在很大程度上增加了β受体的选择性且无内在拟交感活性，因此认为是长期治疗高血压安全有效的新型药物。研究发现β受体阻断剂除一般不良反应外，还可引起男性性功能障碍。 举例：卡维地洛 卡维地洛是第三代β受体阻断剂，同时兼具选择性抑制α1受体阻滞剂的作用，是一种大品种的高效具治疗充血性心力衰竭和高血压的药物，相比于同类抗高血压药物，卡维地洛具有降压迅速、持续时间长、副作用小，抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的优点，合用于治疗心衰时可明显改善患者心脏收缩及舒张功能，降低死亡率。但卡维地洛的收率较低。 三．开发的新型降压药物 肾素、血管紧素、醛固酮的临床意义 肾素--血管紧素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白水解酶，它作用于血管紧素原产生血管紧素Ⅰ（AⅠ），AⅠ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。 ●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小围的缺血。 ●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活医学教育网搜集整理性增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激 血管紧张素转换酶抑制剂 和血管紧张素受体阻断剂如何选用郑友祥刘秀凤阜宁县中医院江苏阜宁224400 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）是机体内最为复杂的循环和局部神经-内分泌-体液调节系统。RAS功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代谢、发育、衰老等体内绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。 1.RAS组成： 肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧张素原水解成血管紧张素I（Ang I），Ang I在肺、肾脏等组织中经血管紧张素转换酶（ACE）作用后生成血管紧张素II（Ang II），Ang II作用于血管平滑肌的血管紧张素受体，可使全身的微动脉收缩，血压升高。此Ang II是体内最强的缩血管物质之一，在整个系统功能的发挥中起到头等重要的作用。Ang II还作用于交感神经末梢的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。Ang II还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 有专家将Ang II描述成RAS中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧张素原到Ang II的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。这其中有生物活性的除了Ang II外，还包括 Ang Ⅲ、Ang Ⅳ、Ang （1-7）、Ang （1-9）等，而Ang II无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。ACE不仅催化Ang I 生成Ang II，还同时使Ang （1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现Ang （1-7）及缓激肽具有心血管保护作用。有生物活性的血管紧张素与功能各异的不同受体结合，发挥不 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 一．发展历史 ACEI 是20世纪80年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，WHO 于1993年建议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。 1970年，巴西科学家从涉毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换酶（ACE）的物质，同年研制出首个ACEI并命名为卡托普利，于1981年在美国上市；1976年，日本药物学家从酞嗓系列诱导体中筛选出第2代ACEI药物依那普利，并于1984年在德国上市。之后ACEI的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达20种。 二．作用机制与结构特点 1、肾素-血管紧张素（RAS）是人体调节血压的重要激素系统。当血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化作用下水解产生血管紧张素I（AngI），AngI经ACE作用而形成血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ具有很强的收缩血管活性，使血压升高；Ang Ⅱ也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD），ALD 能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。 2、ACEI通过与ACE活性部分的锌匹配体结合而发挥作用，根据其结合基团可分为三类①以巯基结合，如卡托普利；②以膦酸基结合，如福辛普利；③以羧基结合，如依那普利。ACEI能竞争性阻断AngⅠ转化为Ang Ⅱ，从而降低循环和局部AngⅡ的 水平。ACEI可增加缓激肽水平，同时可增加一氧化氮（NO）和有血管活性的前列腺素（前列环素和前列腺素E2）的释放。ACEI 还能阻断Ang1~7的降解，使其水平增加，通过加强刺激Ang1~7受体来进一步起到扩张血管及抗增生的作用。 三、药理作用及临床用途 降低血压 1、抑制RAS：ACEI对血浆中的RAS有直接抑制作用，通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性，使血浆中的AngⅡ浓度降低，对抗AngⅡ的缩血管作用。在人体的肾脏、脑、心脏扥局部组织中也存在血管紧张素受体，局部组织的RAS对血管紧张度的调控起重要作用，ACEI对组织中的ACE也有抑制作用，是血压平稳下降的重要环节。 2、降低交感神经兴奋性：AngⅡ可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素（NE），ACEI通过降低AngⅡ水平，使交感神经兴奋性下降，减少NE的合成和释放，使血管舒张，血压下降。抑制缓激肽的降解：ACE是一种激肽酶，可降解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。ACEI抑制ACE活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩长血管作用。 3、减少ALD分泌：ACEI通过减少AngⅡ对靶器官的作用，使ALD释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减轻心脏负荷。因为ACEI在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。ACEI可用于轻、 肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义（RAAS）肾素--血管紧张素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体内环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧张素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白 水解酶，它作用于血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（AⅠ），AⅠ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、内分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。 ●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF 是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小范围的缺血。 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF ●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激素，分子量360.4，它是一个非常强的电解质排泄的调节因子，临床上与很多疾病有关。 增高见于： ●生理情况下：低盐饮食、大量钠离子丢失、钾摄入过多可致醛固酮分泌增加；妇女月经的黄体期，妊娠后期可见醛固酮增高；体位改变，立位时升高，卧位时降低，故测定醛固酮时要固定采血方式。 ●原发性醛固酮增多症，如肾上腺醛固酮瘤，双侧肾上腺皮质增生，分泌醛固酮的异位肿瘤等患者。由于醛固酮分泌增加，导致水、钠潴留，血容量增加，临床表现为高血压和低血钾综合征。 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF肾素血管紧张素系统抑制药及交感神经抑制药的研究进展
肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转化酶抑制剂
肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义