第三章第三节 非口服药物的吸收

第三节皮肤给药

软膏剂、硬膏剂、搽剂、霜剂等皮肤外用制剂主要用于皮肤表面，一般起保护皮肤和局部治疗的作用，主要用于局部治疗表皮和皮下组织疾病。本节涉及的皮肤给药是指通过皮肤给药吸收进入体循环发挥全身作用。这类制剂通常称为经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, TDDS）。

TDDS多为贴剂或贴片，也有少数软膏剂。目前，已有多种TDDS上市，用于治疗和预防各种慢性疾病。

一、皮肤的结构与药物的转运

1．皮肤的结构皮肤是由表皮层、真皮层和皮下组织3部分组成，此外还有皮肤的附属器官，其中表皮层又是由角质层（又称死亡表皮层）和活性表皮层组成，见图3-2。

（1）表皮：皮肤最外与体外环境直接接触的部分为角质层，角质层由10～20层死亡的扁平角质细胞组成，厚度依人及身体不同部位而异，约15μm～20 μm。角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。角质层细胞大约以每30天1层的速度被下层表皮组织形成的新角质细胞所代替，最外层的角质细胞自然脱落。由于角质层含水少，细胞膜致密，这是药物透过的主要屏障。

图3-2 皮肤的结构

活性表皮层位于角质层和真皮之间，厚度约为50 μm～100 μm，是由活细胞组成，细胞膜具有脂质双分子层的结构，其转运功能与其它部位细胞基本相同。

（2）真皮：表皮下方为真皮，由疏松的结缔组织构成，平均厚度为l mm～2 mm。其中分布着毛发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器，毛细血管和神经丰富。药物进入真皮后可以迅速被转运到体循环。

（3）皮下组织：真皮下方的皮下组织是一种脂肪组织，分布有血管、汗腺和毛囊。与真皮组织类似，皮下组织不是吸收屏障。

（4）皮肤附属器官：毛囊、汗腺和皮脂腺被称为皮肤附属器官。

1）毛囊：遍布整个身体表面，开口于皮肤表面。毛发包埋于真皮中的毛囊内，包括毛球、毛根和毛干。身体各部位毛发的密度不同，不同种族的人毛发数目也有明显差别。

2）汗腺：亦广泛分布于皮肤，通过导管从真皮深部向表皮延伸，穿越表皮开口于皮肤表面的汗孔。汗腺的分布亦因部位和遗传而有差异，汗液的pH为4.5～5.5。

3）皮脂腺：皮脂腺位于真皮上部，开口于毛囊漏斗部的下段。皮脂腺的分泌物

含皮脂，是皮肤表面类脂层的主要成分，它们的分泌受激素调节。

2．药物在皮肤内的转运药物经皮肤给药吸收的过程是，首先药物从制剂中释放出来，与表皮层接触，通过表皮层经真皮进入皮下组织，然后进入血液循环，有些药物可以通过皮肤附属器直接进入皮下组织，进入体循环。药物经皮渗透的主要屏障来自角质层。

药物可经以下三种途径扩散通过角质层：

（1）通过细胞间隙扩散：虽然细胞间隙总面积仅占角质层面积的0.01%～1%，但其结构比较疏松，总容积为整个角质层的30%左右。但是，通过细胞间隙扩散仍是通过角质层的主要途径。细胞间隙的基本骨架是纤维蛋白成分，占70%以上，骨架中镶嵌着大量类脂质，形成多层脂质双分子层排列，这是通过细胞间隙扩散的主要阻力。在制剂过程中，如采用有机溶剂作为促吸收剂，可以将皮肤角质层中的类脂质提取出来后，药物的扩散显著增加。透皮促进剂的作用机制主要是作用于细胞间隙类脂质双分子层，改变脂质双分子层的空间结构，提高流动性。

（2）通过细胞膜扩散：角质层细胞膜不是类脂双分子层结构，而是一种致密的交联的蛋白网状结构，细胞内则是大量微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构，两者均不利于药物的扩散。一般情况下，药物很难通过这一途径扩散到皮下组织，但由于其占有巨大的扩散面积，如果采用适当的吸收促进剂，则可以作用于其中的一些蛋白质，改变蛋白的排列，增加药物的扩散速度。所以此途径对药物渗透的作用仍然不能忽视。

（3）通过皮肤的附属器官：即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物由毛囊及皮脂腺的开口进入囊内或腺体内，再通过囊壁细胞到达真皮与皮下组织内。皮脂腺分泌物是油性的，有利于脂溶性药物的穿透，若在制品中加入表面活性剂，则有助于药物与毛囊紧密接触，有利于药物吸收。药物通过皮肤附属器官的渗透速率要比表皮途径快，但皮肤附属器官在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此不是药物经皮吸收的主要途径。

二、影响药物经皮吸收的因素

1．生理因素

（1）皮肤的渗透性：皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素。皮肤的渗透性存在着种属、个体及部位的差异。导致这种差异的原因主要是皮肤的角质化程度的差异。人体不同部位，角质层的厚度不同，皮肤附属器官的多少也不同，这是导致渗透性不同的主要原因。人体各部位皮肤渗透性大小顺序一般为阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部。角质层厚度与年龄、性别等多种因素有关，这也是导致渗透性年龄差异及性别差异的主要原因。使角质层受损而削弱其屏障功能的任何因素均能加速药物的渗透。溃疡、破损或烧伤等创面上的渗透性可能增加数倍至数十倍。湿疹及一些皮肤炎症也会引起皮肤渗透性改变。反之，某些皮肤病如硬皮病、老年角化病等使皮肤角质层致密，可降低药物的渗透性。

药物经皮吸收过程中可能会在皮肤角质层内产生一定的蓄积，可能的原因是药物与角质层中的角蛋白发生结合或吸附，使亲脂性药物溶解在角质层中形成较高的浓度。药物在皮肤内的蓄积作用是导致药物经皮吸收起效慢，但作用时间长的原因之一。

（2）皮肤的水合作用：皮肤外层角蛋白及其降解产物具有与水结合的能力称为皮肤的水合作用。皮肤的水合作用能够改变皮肤的渗透性。当给药系统外层密封保水时，水分和汗液在皮肤内蓄积，使角质层水合软化。细胞自身发生膨胀，结构的致密程度降低，药物渗透性增加，对水溶性药物的促渗作用较脂溶性药物显著。皮肤水合作用对药物经皮吸收的影响与水合的程度和药物的性质有关。

（3）微生物的降解作用：皮肤表面的微生物可能会使某些药物和基质发生降解，特别是当药物被密封涂敷于皮肤表面时这种降解作用更明显，长时间给药时这种降解作用也会更加明显，制剂研究时应当考虑这种降解作用对药物作用及毒性的影响。

（4）皮肤的代谢作用：皮肤内药物代谢酶含量很低，主要存在于活性表皮，且皮肤用药面积一般很小，所以皮肤内代谢对多数药物的经皮吸收不产生明显的首过效应。

（5）温度的影响：皮肤温度的升高，皮下毛细血管中血流速度加快，对药物的吸收有一定的影响。由于血液循环过程不是经皮给药吸收的限速步骤，因此推测这种

影响可能与温度升高对角质层的影响有关。

2．药物因素

（1）药物的分子量：通过角质层细胞的扩散是药物经皮吸收的主要途径。小分子药物相对容易通过细胞间扩散，分子量大于600的物质几乎不能通过角质层。

（2）药物的熔点：药物的熔点对药物渗透性能有一定的影响，一般情况下，熔点较低的药物容易渗透通过皮肤。

（3）药物的溶解性：一般而言，脂溶性药物，即油/水分配系数大的药物较水溶性药物或亲水性药物容易通过含水少的角质层屏障，但是脂溶性太强的药物进入角质层后难以透过亲水性的活性表皮层和真皮层，主要在角质层中蓄积。药物的透皮速率与分配系数不成正比关系，一般呈抛物线关系，即透皮速率随分配系数增大到一定程度后，分配系数继续增大，透皮速率反而下降。在水相及油相中均有较大溶解度的药物皮肤渗透性较高。

（4）药物的解离形式：对于弱酸或弱碱性药物，药物的解离状态也会影响药物的透皮速率。与其它生物膜一样，药物以分子型存在时容易透过，而当药物以离子型存在时一般不易透过。

3．剂型因素

（1）药物从剂型中的释放：药物从给药系统中释放也是影响透皮吸收的重要因素。常用的经皮给药剂型为贴剂，药物从制剂中的释放主要与制剂的处方及制剂工艺有关。选择处方基质时，要考虑基质对药物的亲和力不应太大，否则将影响药物的释放，从而影响药物的吸收。

脂质体能够较好地包裹亲水性及亲脂性药物，是经皮给药制剂较好的载体。

（2）分散介质的影响：溶解与分散药物的介质不但能影响药物的释放，还可能会影响皮肤的渗透性。不同介质对药物的亲和力不同，首先会影响药物在给药系统与皮肤之间的分配。如果药物在介质中的溶解度大，即药物与介质的亲和力大，使药物在皮肤中分配得少，即在皮肤与介质之间的分配系数降低，因而会降低药物的透皮速率。有些介质与角质层有较高的亲和力，可以直接把药物带入到角质层内，有利于药物的的吸收。

（3）pH的影响：皮肤表面和给药系统内的pH能通过影响弱酸性或弱碱性药物的解离度，进而影响药物的渗透率。药物的解离程度由介质的pH和药物的pKa决定。

皮肤可耐受pH5～9的介质。制剂设计时，根据药物的pKa值调节给药系统中介质的pH，可以提高药物分子型的比例，有利于提高药物的渗透性。

由于药物通过皮肤的渗透是被动扩散过程，随着皮肤表面药物浓度的增加，药物的渗透速率也增大。同一给药系统，药物释放速率相同，药物透皮吸收的量与给药系统的表面积成正比，表面积越大，透皮吸收的量越多，故常用给药系统的面积大小来调节给药剂量。

（4）吸收促进剂的影响：相对于其他给药途径，经皮给药吸收慢，吸收总量小。一般情况下，只有少数剂量小、活性强且具有适宜溶解特性的小分子药物能通过皮肤吸收达到有效血药浓度。制剂过程中，采取适当的措施提高药物的皮肤渗透率是经皮给药系统研究中的重要工作。在制剂研究时常用的促进药物经皮吸收的方法主要有药剂学、化学和物理学方法，其中渗透促进剂是增加渗透率最常用的方法。

4．离子导入技术的应用

离子导入技术是利用直流电流将离子型药物经由电极定位通过皮肤附属器导入皮肤和黏膜、肌肉局部组织或血液循环的一种生物物理方法。

（1）发展：离子导入技术的应用已有一百多年的历史，临床上主要用于一些局部疾病的治疗，如肌肉疼痛、局部麻醉、多汗症等。将其用于全身性疾病治疗药物的透皮促进方法，是近20年的发展趋势。近几年，这种技术开始作为多肽和蛋白质等大分子药物的经皮吸收促进方法。如胰岛素离子导入系统采用脉冲电流，连续使用40 min，对小鼠的降血糖效果可维持12 h。

（2）对药物的要求：离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物可采用离子导入技术给药。一些情况下，离子导入技术亦可改善不荷电药物的渗透性，这主要是在电场作用下，增加了水对皮肤的渗透，增强皮肤的水合作用，而非电流对药物的直接作用。

（3）影响离子导入有效性的因素：①药物与介质因素，如药物的解离度、药物的浓度、介质的pH等；②物理因素，如电流的强度、通电时间、脉冲电流及离子电极等。

三、经皮吸收的研究方法

1.经皮扩散的体外研究

使用体外实验装置研究经皮给药系统是常用的研究方法。这一研究方法，可以考察药物的经皮渗透性及其影响因素、透皮吸收促进剂、制剂材料、处方和工艺等，可以对经皮给药系统的吸收特征进行评价。角质层是大部分药物经皮扩散的主要屏障，由于角质层是由死亡的角化细胞组成，故可以用离体皮肤进行经皮扩散研究。

经皮扩散的体外研究的基本操作是将皮肤夹在扩散池的供给室与接受室之间，药物涂敷于皮肤的角质层表面，按一定时间间隔测定皮肤另一面接受介质中药物的浓度，计算药物通过单位面积皮肤的速率。常用的扩散池有单室扩散池、双室扩散池（如图3-3与3-4所示）和流通扩散池。

图3-3 经皮扩散的体外研究装置-单室扩散池图3-4 经皮扩散的体外研究装置-双室扩散池影响经皮扩散试验结果的因素有实验用皮肤、实验装置、实验条件和实验操作等。最理想的实验用皮肤是人体皮肤，但人体皮肤不易获得。经皮扩散试验主要是对处方进行选择而不是考察经皮给药制剂在人体的真实透过量。因此，在平行条件下用无毛小鼠、无毛大鼠、无毛猪和猴等动物皮肤代替人体皮肤是较合理的选择。动物皮肤在去毛时应注意不损伤角质层，同时皮肤的保存条件也不应对皮肤的渗透性产生影响。选择接受介质，应注意保证药物扩散的漏槽条件，通常用生理盐水或磷酸盐缓冲液。

2．经皮吸收的体内研究

经皮吸收的体内研究通常在大鼠及beagle犬体内进行，药物进入临床试验后可以在人体内进行。通常采用药动学方法进行研究，即动物给药后在不同时间抽取血样，测定血药浓度，计算药动学参数。必要时与静脉注射等剂量药物进行比较，计算绝对生物利用度。值得注意的是，经皮吸收进入血液的药物量非常少，浓度很低，一般在10-9 g·ml-1～10-12g·ml-1范围内，所以体内研究通常采用高灵敏度的分析检测方法，常

用的检测手段如HPLC、LC-MS、GC-MS及放射性免疫分析法等。