欧盟和中国生物技术药物的比较-Biopharmaceut

美国、欧盟和中国生物技术药物的比较

胡显文1**陈惠鹏1汤仲明2马清钧1

(1. 军事医学科学院生物工程研究所，，100071；2. 军事医学科学院生物工程研究所，，100850)

**通讯作者，电子信箱：https://www.360docs.net/doc/0a760224.html,.

胡显文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究员，：0；传真：1

摘要：本文按照相同表达系统表达的相同氨基酸序列的产品视为同种产品，而不同表达系统表达的相同氨基酸序列的产品视为不同产品的原则，归纳总结了美国、欧盟和中国已批准上市的生物技术药物。美国FDA批准的以基因工程产品、抗体工程产品和细胞工程产品为主要代表的生物技术药物共79种(18种为大肠杆菌表达，8种为酵母表达，53种为哺乳动物细胞培养生产)，其中基因重组蛋白质药物为64种。欧盟批准了49种基因重组酶、激素或细胞因子，11种基因重组治疗性抗体和5种基因重组疫苗。在欧美60%-70%的产品由哺乳动物细胞表达。中国批准了27种生物技术药物。比较了美国、欧盟和中国生物制药的特点。

关键词：生物制药产业，生物技术药物，比较

美国、欧盟和中国的药管部门每年批准的药物中有很大一部分是已上市药物的新适应症，有一部分是不同公司生产的相同产品，许多相同药物重复计算，造成了统计上的很多混淆，使人误认为现在已批准上市的生物技术药物有几百种，而实际上只有不到100种，即人们想象的生物技术药物数量要远高于实际的数量。本文按照以下原则合并归纳生物技术药物，试图全面、准确、科学地统计欧美和中国已批准上市的生物技术药物，以期令人对生物制药有一个详尽准确的了解：

（1）本文归纳的生物技术药物是文献[1]定义的狭义生物制药产品，即基因工程产品、抗体工程产品或细胞工程产品，如用大肠杆菌、酵母或哺乳动物细胞表达的重组蛋白、用杂交瘤技术生产的治疗性抗体、用细胞培养技术制备的组织工程产品等，但不包括用细胞培养方法生产的减毒或灭毒疫苗。

（2）本文的生物技术药物不包括从血液、尿液或组织中提取的生物活性物质，如人血清白蛋白Albutein 、血源性凝血因子Alphanate (Factor VIII)、AlphaNine（Factor IX）、血源性CMV 特异性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生产的链激酶Streptase?（非基因重组产物）等生物制品，也不包括FDA定义的New Biotech Drug中可引起细胞凋亡的物质，如三氧化砷注射液（Trisenox）、硝酸镓注射液（Ganite）等无机盐、Fuzeon等化学合成多肽，小分子有机物质Gleevec、Hepsera、Leustatin等。

（3）由于目前全球只有一种反义寡核苷酸药Vitravene，并且它是化学合成药物，不在本文统计X畴。

（4）用同一系统表达的蛋白质序列完全一致的产品视为一种产品，如用E coli.表达的有8个品牌的生长激素产品BioTropin、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等，用CHO表达的2个品牌的EPO- 产品Epogen、Procrit等，统计时当作一种产品。

（5）用不同细胞或细菌表达的同一产品视为不同产品，如生长激素，有的用 E coli.表达如BioTropin，有的用小鼠C127细胞表达如Saizen；又如胰岛素，有的用E coli.表达如Humulin，有的用Yeast表达如Novolin；再如凝血因子VIII，有用CHO表达的ReFacto，有用BHK 表达的Helixate。

（6）突变体视为不同产品，如胰岛素突变体Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO产品Epogen 和EPO突变体产品Aranesp。

（7）剂型的改变、添加其他成分或化学修饰都视为一种产品。如Novo Nordisk公司生产的速效、

中效、长效、混合胰岛素系列产品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等，都是剂型的改变以改变胰岛素的生物吸收和药代动力学。又如干扰素α2b 的产品为Intron A，而在Intron A中加入病毒唑就成为Rebetron，这两种产品都视为干扰素α2b一种生物技术药物；再如许多PEG修饰的药物如PEG-Intron（PEG化干扰素α2b），都与未修饰的产品归为一种产品。

本文所列的生物技术药物，几乎涵盖了所有美国、欧盟和中国的批准上市的生物技术药物，主要资料来源为美国食品药品管理局(FDA，https://www.360docs.net/doc/0a760224.html,)、美国制药协会(https://www.360docs.net/doc/0a760224.html,)、美国生物技术产业协会(https://www.360docs.net/doc/0a760224.html,)、欧盟医药管理局(EMEA, .emea.eu.int)，以及每个生产厂商的及产品说明书，并且参考了文献[2-5]。

1 美国FDA批准的生物技术药物

表1为截止到2004年2月美国FDA批准的所有狭义的生物技术药物。美国拥有全球最发达的生物制药产业，无论在生物技术药物的研究、开发与生产，还是生物技术药物的种类和数量，或是生物技术药物的市场和临床使用等方面，都遥遥领先于其他国家，用“美国的生物制药就是全球生物制药的全部”来形容并不过分，因为绝大多数生物技术药物都是美国FDA批准上市后，而后再在其他国家获准上市，只有极少部分生物技术药物在其他国家获准上市而在美国没有上市，如欧盟批准的TNF-α、中国批准的EGF、p53基因重组腺病毒注射液等，这些药物并非美国没有能力生产，相反它们都是美国最先制备并最先进行临床试验的，只是美国FDA对药物的安全性和有效性评价极为严格，这些药物或多或少存在某些问题而还未能通过FDA评审。美国生物技术药物的总体概况有：

（1）大肠杆菌表达的基因重组生物技术药物有18种，分别是甲状旁腺激素(1-34)、利尿钠肽、胰岛素及其两种突变体、生长激素、干扰素α、β和γ，G-CSF、白介素-1Ra、白介素-2、白介素-11、rPA、白喉毒素-IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。这些产品都是结构相对简单、分子量较小的蛋白质，主要为细胞因子类药物，并且FDA在2000年1月-2004年2月只批准了4种大肠杆菌表达的产品，并且都是多肽类、分子量为几kD的产品，表明细胞因子类药物的开发空间越来越小，而且E coli.表达系统的应用空间也极其有限。

（2）酵母表达的基因重组生物技术药物有8种，分别是：尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GM-CSF、血小板衍生生长因子(rhPDGF-BB)、乙肝疫苗(小S)、胰岛素Novolin及其突变体NovoLog、水蛭素等。由于酵母表达系统是一种真核表达系统，其表达的蛋白质可以正确折叠，表达的蛋白相对E coli.表达系统分子量较大、结构较复杂。不过，虽然酵母表达系统表达的蛋白有糖基化修饰，但是糖链结构和组成与天然糖蛋白相差甚远，对于糖链极大影响生物活性的蛋白质如EPO、治疗性抗体等，仍无法用酵母表达系统表达。

（3）哺乳动物细胞表达或生产的生物技术药物有53种，其中激素类有5种，分别是人生长激素、促滤泡素-α、促滤泡素-β、人绒膜促性腺激素、促甲状腺素。酶有7种，分别是组织型纤溶酶原激活剂（tPA）、尿激酶（urokinase）、粘多糖-α-L-艾杜糖醛酸水解酶（laronidase）、葡糖脑苷脂酶（Imiglucerase）、半乳糖苷酶-β（Algasidase beta）、DNA酶（dornase alfa）、t-PA突变体TNK-tPA 等。细胞因子有7种，分别是干扰素α-N3、干扰素α-n1、干扰素β-1a、EPO-α和EPO-α突变体Aranesp、骨形成蛋白2(rhBMP-2)和骨形成蛋白7(rhBMP-7)。凝血因子有5种，分别是凝血因子VIIa (NovoSeven、BHK表达)、凝血因子VIII (Helixate, BHK表达), 凝血因子VIII (Rebinate rAHF, CHO 表达)、缺失B链的凝血因子VIII (ReFacto，CHO表达)，以及凝血因子IX (BeneFix , CHO表达)。治疗性抗体有17种，分别是Avastin、Bexxar、Campath、Erbitux、Herceptin、Humira、Mylotarg、Orthoclone OKT3、Raptiva、Remicade、ReoPro、Rituxan、Simulect、Synagis、Xolair、Zenapax和Zevalin。有5种体内诊断用抗体CEA-Scan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。其他基因重组生物技术药物还有两种受体-Fc融合蛋白（Amevive、Enbrel）和活化蛋白C（Xigris）。组

织工程产品有4种，其中三种是组织工程皮肤Apligraf、Dermagraft和OrCel，一种为组织工程软骨Carticel[6-7]。

哺乳动物细胞已成为生物技术药物最重要的表达或生产系统，这种局面仍将持续并且其所占比例有逐年扩大趋势。FDA在2000年以后批准的创新生物技术药物，用酵母表达的有2种，用大肠杆菌表达的产品只有4种，而通过动物细胞培养生产的生物技术产品则有22种[2]，除了两种组织工程产品外，其余都是蛋白类产品，这些蛋白都是分子量大、二硫键多、空间结构复杂的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳动物细胞表达系统，这些蛋白的生产才成为可能。从2000年以后FDA批准的生物技术药物来看，哺乳动物细胞表达系统更受到FDA和各大制药公司的重视。而美国之所以在生物制药领域遥遥领先，最主要的原因就是其哺乳动物细胞表达和生产的产品是其生物制药的主力军，我国生物制药与欧美国家的主要差距就是哺乳动物细胞表达的产品寥寥无几。

到2004年2月，美国FDA批准的生物技术药物共79种，除去4种组织工程产品、3种治疗性鼠源单抗、5种体内诊断用单抗成像剂、3种由动物细胞培养生产的非基因重组蛋白药物（即尿激酶是人胎肾细胞培养产物、干扰素α-N3和干扰素α-n1是人白细胞和成淋巴细胞培养产物），美国FDA批准的基因重组蛋白质药物为64种。如果将氨基酸序列相同的产品视为一种产品，即E coli.和Yeast表达胰岛素、E coli.和哺乳动物细胞表达的生长因子、BHK细胞和CHO细胞表达的凝血因子VIII、E coli.和CHO细胞表达的干扰素-β等合并，那么，FDA批准的基因重组生物技术药物只有60种，当然，由于蛋白质复性等限制，表达相同蛋白，哺乳动物细胞表达的产品比活性往往高于E coli.表达的产品，如干扰素-β，哺乳动物细胞CHO细胞表达的产品AVONEX?的比活为2.0?108IU/mg，而E coli.表达的产品Betaseron?的比活为3.2?107IU/mg。

表1 至2004年2月美国FDA批准的生物技术药物

2 欧盟批准的生物技术药物

生物技术药物的市场份额基本代表了某个地区生物制药发展的水平。2002年IMS的统计数据，以美国为主的北美生物制药的销售额占全球份额的58%，欧盟的生物制药的水平仅次于美国，销售额占全球份额的22%，日本排第三，但只有9%的市场份额，而所有其他国家的生物制药产业的销售额总和也不过占11%的市场份额[4]。因此，即便是欧盟，生物制药的水平与美国相比仍有相当差距。表2为截止到2003年底欧盟EMEA批准的所有基因重组的生物技术药物。欧盟批准了49种基因重组蛋白质药物、11种基因重组治疗性抗体和5种基因重组疫苗。在这些药物中，大部分是美国FDA首先批准再在欧盟获得批准的，因此基本上与美国FDA批准的生物技术药物雷同。从表2还可看出，在生物制药的发展初期，相同的药物如胰岛素、EPO、tPA、G-CSF、干扰素、生长激素等EMEA批准的时间比FDA晚5-6年时间，但在1990年代后期，同一产品批准上市时间欧盟只比美国相差1年左右，而最近两年批准的治疗性抗体药物Alemtuzumab(Campath?)、Adalimumab(Humira?)、Cetuximab(Erbitux?)等，二者基本是同步的，表明欧盟的生物制药正在快速成长。

除了与FDA批准的相同的生物技术药物外，欧盟也批准了几种还未在美国获准上市的药物（表2中带*者），不过这些药物并没有特别之处，许多只是相同蛋白的不同亚型，如美国只批准了EPO-α，而欧盟除EPO-α外，还批准了EPO-β和EPO-δ；又如FDA只批准了Algasidase-β治疗Fabry’s病，而欧盟同时批准了Algasidase-α和β。有些药物是用不同表达系统表达的相同蛋白，如欧盟批准了用CHO表达的糖基化G-CSF和用E coli.表达的G-CSF。有些是美国仍处于临床试验阶段的药物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美国已进入III期临床，乙肝大S疫苗对于我国这样一个乙型肝炎大国来讲应有重大意义，但由于它是CHO细胞表达的产物，国内很多研究者将会望而却步。

表2 截止至2003年底欧盟批准的基因重组生物技术药物

基因重组治疗性蛋白：

重组治疗性抗体：

基因重组疫苗：

* 带*者为获得EMEA批准而还未获得FDA批准的生物技术药物

3 中国批准的生物技术药物

中国的生物制药经过近20年的发展，取得了一些成绩，但是与欧美相比，差距不是缩小了，而是落得更大。表3是我国SFDA批准上市的所有生物技术药物（参考文献[10]，有补充和修改），它反映了我国生物制药的现状；而表4是截止至2004年5月所有在中检所完成或正在进行的生物技术药物[9]，它不仅反映了我国生物制药的现状，更反映了我国生物制药的未来，因为所有进行临床前试验、临床试验和生产的生物技术药物都必须先通过中检所的质量控制和检定，即表4就是我国生物制药的全部。

从表3和表4看我国生物制药的现状和未来，有以下特点（其中不少特点是非常令人忧虑的）：3.1大肠杆菌表达的产品占绝对统治地位

欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占60%-70%[8]，市场份额占65%-70%以上[1]，并且这个比例还有迅速扩大的趋势，2003年6月-2004年6月全球销售额最高的10个生物技术药物中，哺乳动物细胞表达的产品占8个，并且年销售额超过20亿美元的前6位的生物技术药物全部是哺乳动物细胞表达的产品[1]。而我国已批准上市的生物技术药物中只有EPO、CHO表达的乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品，而且在代表我国生物制药未来的表4中也很难找到用哺乳动物细胞表达的产品，只有尿激酶原、凝血因子（但还处于临床前研究）和几家进口的产品如重组人促滤泡激素、重组人绒促性素、重组人促黄体激素为CHO表达的产品，与欧美的以CHO细胞为代表的哺乳动物细胞表达产品占绝对优势形成了鲜明对比，中国的生物制药的未来不容乐观。

3.2同一产品生产厂家多、生产规模小，低水平重复建设浪费了大量宝贵资源。

由于大肠杆菌的发酵技术以及产物的纯化技术都是相对简单的生物制药生产技术，容易掌握，而这些产品的基因及蛋白序列都没有专利保护（生产工艺的专利几乎对产品的开发没有任何限制作用），因此大肠杆菌表达的干扰素、白介素、G-CSF、肿瘤坏死因子等生长因子在国内都是十几家甚至几十家生产商，而生产规模均在十几克甚至几克/年水平即实验室规模，鲜有超过100g重组蛋白/年这种只能称为中试规模生产能力的生产商。这种局面不仅浪费了大量的人力财力，导致许多涉足“钻石产业”的生物制药企业不仅没有得到钻石，只能勉强维持甚至入不敷出，而且使得我国有限的资源不能分配到真正有发展前途、代表生物制药主流的以哺乳动物细胞表达的产品的研究、开发与生产上。

3.3动物细胞大规模培养技术的高门槛严重阻碍了我国生物制药产业的发展

由于动物细胞培养技术的复杂性，尽管EPO和乙肝疫苗的使用剂量只有微克级水平，但是我国批准上市的仅有的CHO细胞表达的两种产品EPO和乙肝疫苗的生产还处于非常原始和初级的状态，许多厂家甚至还是用转瓶培养生产，可以说虽有20几家EPO生产商，但无一家年生产能力达到

20-30g/年（按EPO最低售价60元/支计算，年产值5千万-1亿元）这种实验室规模的产量。如果微克级剂量药物的开发还困难重重，那么剂量在克级/人的抗体类药物则在中国几乎不可能生产。

而CHO表达的乙肝疫苗虽然早在1989年便获得新药证书，而且国家和企业也投入了巨资使其产业化，但是动物细胞大规模培养技术仍未很好解决，市场上至今仍难以看到基因重组乙肝疫苗(CHO)产品。事实上，CHO表达的乙肝疫苗产业化并非难事，如果能达到年产100g中试生产规模，便可以实现年产2千万支疫苗（5 g/支，酵母表达的乙肝疫苗市场售价为9元/支），产值接近2亿/年。要达到年产100g生产规模，若采用欧美发达国家常采用的批式培养模式及其相关技术，那么一般需要1000L左右规模的反应器，因为2002年全球动物细胞培养用的反应器总规模为500000升（不包括几百升以下的中试规模反应器），而所有哺乳动物细胞培养生产的重组蛋白药物小于200kg，生产成本

则

在6000-10000美元/g 重组蛋白药物（视细胞的表达水平而定）。以tPA 生产为例，其CHO 工程细胞表

表3 截止到2004年7月我国SFDA 批准上市的生物技术药物 名称

适应证 生产企业

干扰素

IFN-α1b*

IFN-α1b(滴眼液)

IFN-α2a

IFN-α2a(栓剂)

IFN-α2b

IFN-α2b(凝胶剂)

IFN-γ

乙肝、丙肝 病毒性角膜炎 乙肝、丙肝 妇科病 乙肝、丙肝 疱疹等 类风湿

XX 科兴、XX 生研所、三元

XX 生研所

XX 生研所、长生药业、三生药业、新大洲、XX 卫星、XX 万兴

XX 天奥

安科、汉生、华新、鼎力、远策、华立达、英特龙、里亚哈尔、XX 生研所

XX 兆峰

XX 生研所、克隆、丽珠

白介素2

IL-2

125Ala IL-2* 125Ser IL-2*

癌症辅助治疗 癌症辅助治疗 癌症辅助治疗

四环、华新、XX 生研所、三生、长生、金泰、瑞德、金丝利、科兴、康利

双鹭 XX 泉港、XX 卫星

G-CSF

白细胞减少症 XX 九源、双鹭、XX 金赛、XXXX 、XX 三维、XX 方舟、特宝、XX 科兴、新鹏、格兰百克、齐鲁、XX 蓉生、里亚哈尔、华北制药、汉进

GM-CSF

白细胞减少症 XX 特宝、华北制药、北医联合、里亚哈尔、XX 华康、XX 南方、XX 海济、金赛、XX 福寿、XX 卫星、XX 华新

rhTNF α**

肿瘤辅助治疗 三九、昂立等 红细胞生成素EPO 肾性贫血 三生、华欣、XX 科兴、克隆、XX 地奥、XX 阿华、四环生物、华北制药 重组链激酶SK* 溶栓 XX 医大实业、金泰 重组葡激酶SAK* 溶栓 中科院XX 植生所等 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)* 人bFGF 牛bFGF 融合蛋白 创伤、烧伤(外用) 创伤、烧伤(外用) 双鹭 XX 东大、长生药业 表皮生长因子EGF* EGF 衍生物* 创伤、烧伤 创伤、烧伤 海大江、四环生物 XX 华生元 生长激素GH 矮小病 金赛、安科、恒通、联合赛尔、医进 人胰岛素 糖尿病 XX 东宝、科兴、医进 白介素11(IL-11)

血小板减少症 双鹭

抗IL-8鼠源单抗乳胶剂* 银屑病

XX 宏远逸士

Anti-CD3鼠源单抗

抑制移植排斥 XX 生研所等 [131

I]肿瘤细胞核嵌合抗体注射液*

实体瘤

XX 华晨 乙肝疫苗

预防乙肝 XX 康泰、生研所、华北制药 痢疾疫苗*

预防痢疾 XX 生研所、军科院 霍乱疫苗*

预防霍乱 军科院（联合赛尔） p53重组腺病毒注射液* 肿瘤

XX 赛百诺 * 带*者为欧盟和美国都尚未批准的生物技术药物；带**者即TNF α欧盟已批准但未获美国FDA 批准。

达水平为50μg/(106cells?d)[11]，要达到10kg tPA/年的规模，需要6个7000L反应器[12]，加上几级种子罐，总反应器规模超过50000L，即反应器生产能力为1kg重组蛋白/5000L反应器/年，加上我国基因重组技术水平所限，得到的工程细胞的表达水平一般比国外低几倍，只有几-十几μg/(106cells?d)，因此如果全盘照抄并且要全面熟练掌握国外极为昂贵和复杂的大规模动物细胞培养技术，要达到100g/年规模，反应器总规模起码需要1000L以上，由于我国构建的工程细胞系的表达水平较美国低5-10倍，生产成本则可能达到60000美元/g重组蛋白药物，这种生产成本连美国都无力承担，如果照搬国外的动物细胞大规模培养技术，在中国发展以哺乳动物细胞表达为主流和趋势的生物制药产业是极不现实也是没有前途的。

但是，我国的动物细胞培养技术并非一无是处。我们研究开发的用CHO细胞表达的尿激酶原（pro-UK）是与tPA相类似的用于治疗急性心肌梗死的产品，现在已进入III期临床试验，使用剂量为50mg/人。在已完成的300多例II/III期临床试验中，TIMI II/III级开通率达到75%-80%，其中TIMI III 级开通率超过55%，而副作用很小，是一种很理想的溶栓药物。我们的CHO工程细胞系的表达水平只有5μg pro-UK /(106cells?d)，与tPA相差10倍，对于50mg级/人使用剂量的产品，在国外这种表达水平的工程细胞系一般是没有开发价值的，因为按照目前国际上所谓最先进和最通行的动物细胞大规模培养技术，用表达水平为5μg/(106cells?d)的细胞系生产10kg/年产品需要反应器的规模是500000升，即现在全球动物细胞反应器的总和。但是，早在1998年，我们研制的细胞大规模高密度培养技术便成功地利用工作体积为20L的反应器，在连续90天高密度培养中，获得含130g以上的pro-UK上清2000L，纯化获得合格产品80g以上[13，14]，即采用这种培养技术，20L反应器的年生产能力可以达到200g pro-UK。若我们的工程细胞系的表达水平象国外tPA一样达到50μg/(106cells?d)，那么200L反应器的生产能力就可以达到10-20kg，即反应器的生产效率比国外t-PA采用的批式培养高几百倍，这么高的反应器生产效率至今国内外都没有别的报道。如果这种培养技术用于乙肝疫苗(CHO)生产，其产业化指日可待。

3.4欧美出现拮抗作用为主的新生物技术药物，而我国生物制药仍是以细胞因子等激动剂为主

天然IL-1拮抗剂、单抗中和作用类、受体类TNFαRII:Fc，抑制HIV-1与CD4+细胞融合的融合蛋白Pro-542等以拮抗作用，在临床治疗中表现出副作用小、疗效好等突出特点。而以细胞因子为代表的激动剂，可开发的空间已极为有限，相反中和某些细胞因子的拮抗剂却成为欧美国家新药研发的热点。例如，美国FDA至今还未批准TNF-α上市[19]，但是批准了3种中和TNF-α的抗体和融合蛋白，分别是嵌合抗体Remicade、受体-Fc融合蛋白Enbre和l人源抗体Humira，前两种产品的年销售额均超过20亿美元，而Humira也有望在1-2年内超过10亿美元，还有多种TNF-α拮抗剂处于临床试验中[15]。又如，在美国没有批准EGF进行临床试验[19]，但是拮抗EGF的两种受体EGFR I和EGFR II的抗体Erbitux和Herceptin都已获准上市[16-17]，它们在治疗转移性结肠癌或直肠癌和转移性乳腺癌中有突出表现。

在中国由于构建基因工程哺乳动物细胞的生物技术上游技术和动物细胞大规模培养等下游技

术的落后，拮抗剂类药物的研究开发非常有限，而以大肠杆菌表达的细胞因子类产品却如火如荼（见表4），这种过多重复研发低分子量、结构简单的蛋白药物，而基本放弃高分子量、结构复杂的蛋白质的表达和生产的做法，严重背离了生物制药发展的主流，将对我国生物制药的未来带来严重危害。

3.5 仿制能力显著不足，更遑论创新能力。

不少人认为，我国生物制药的落后主要是没有知识产权，这种说法是不全面的。事实上，许多生物技术药物的基因和蛋白质序列是没有专利的，而其生产工艺的专利对产品的开发限制非常有限，正如国外相同蛋白质序列的生长激素的生产商不下十家，但相互之间并没侵权。退一步讲，即便有专利保护，但2000年后许多生物技术药物的专利已过期或即将过期[4, 18]，如EPO、tPA、胰岛素、生长激素、干扰素-α、β、G-CSF、Cerezyme、Synagis等等，专利问题甚至成了我国生物制药发展滞后的漂亮借口。

如果分析我国独有的生物技术药物，就能感到浮躁情绪浓重，甚至在许多学术论文中的宣传严

重背离了科学精神。带*为我国不同于FDA和EMEA的产品，这些产品中极少有创新价值的产品，有的是在欧美进入临床又被终止的，如EGF、bFGF，由于有致瘤倾向，FDA和EMEA都未批准上市，相反用于烧伤或溃疡治疗的rhPDGF则在欧美获准上市，而角化细胞生长因子(KGF)则处于III期临床试验中[19]，而这两种相对较难开发的产品在我国还未批准上市。而某种产品的突变体如IL-2突变体，并不象胰岛素、EPO、tPA突变体那样对产品性能产生质的影响[6]，而只是消除半胱氨酸对产品折叠和复性的影响。毫无疑问，目前最好的溶栓药物仍是t-PA及其突变体，链激酶（SK）和葡激酶（SAK）是两种细菌性蛋白，使用时有引发强烈过敏反应的可能，只是价格便宜、容易生产而在中国等经济相对落后的国家和地区有部分市场。在美国，这两种产品都是天然提取产品，如全球十大制药公司之一的AVENTIS生产的链激酶产品STREPTASE，由于市场原因，还没有基因重组的SK或SAK产品进入临床试验（见美国制药协会发布的2002年度所有在研的生物技术药物的年度报告）[19]，因为即便在中国SK的市场也非常小，进口t-PA仍是心梗病人的首选，更何况是经济发达的欧美国家。美国肿瘤研究所（National Cancer Institute）研制的p53重组腺病毒注射液用于治疗胶质瘤、肺癌等在2002年还处于I期临床试验[19]，并且因为严重的毒副作用等安全问题欧美等发达国家还一度终止了所有的基因治疗临床试验，直到2004年7月才恢复[20]，因此在还没有解决基因输送准确定位问题之前，基因治疗在欧美的发展前景都很不明朗。中国生物技术药物中只有痢疾疫苗、霍乱疫苗等产品还可圈可点，这两种产品欧美还处于临床试验之中。不过，欧美发达国家疫苗开发的重点一般集中在病毒性疫苗领域，细菌性疫苗主要集中在鼠疫、炭疽或伤寒等可制造生物恐怖的领域。

3.6国外基因重组治疗性抗体发展最迅速，而我国仍停留在鼠源单抗层面

基因重组治疗性抗体（包括受体-Fc融合蛋白等抗体样分子）是生物制药领域发展最迅猛、销售额最高、产品种类最多的一类产品[21-23]，是拉动生物制药产业快速增长的主要力量。国外批准的治疗性抗体几乎都是基因重组嵌合、人源化或人源抗体，只有1986年批准的OK-T3、以及2002年批准的anti-CD20两种交联放射性核素的治疗性单抗为鼠源抗体。由于鼠源抗体具有很强抗原性，其Fc段无法激发机体的补体激活的细胞毒效应（CDC）和抗体依赖性细胞毒效应（ADCC），在临床治疗中效果很差，曾一度使治疗性抗体的开发陷入低潮[24]。只有在出现鼠源抗体人源化技术之后，治疗性抗体的研究与开发才进入飞速发展期。目前有有7种抗体类产品位列销售额前50位的生物技术药物行列中，其中有四种进入了前10位[6]，Remicade、Enbrel、Rituxan年销售额都超过20亿美元。目前抗体类药物的销售额已占整个生物技术药物市场的1/5，而到2008年，抗体类药物的年销售额将达到200亿美元，占生物技术药物市场的1/3。

尽管抗体药物的发展如火如荼，但我国抗体药物的研发却举步维艰，至今还没有一个人源化（基因工程）抗体药物上市，其根本原因在于我国基因重组治疗性抗体上游构建技术的严重落后，以及大量生产抗体的动物细胞大规模培养技术仍处于实验室制备技术层面，即大量的鼠源单抗还是通过小鼠腹水这种难以控制质量的方法生产。

总之，我国目前生物制药的发展严重偏离了全球生物制药的发展方向，给人一种拾遗补缺的感觉，并没有抓住生物制药的主流，甚至和主流有渐行渐远的倾向，这种发展是非常令人担忧的。

表4 中检所完成或正在进行的生物技术药物质量研究情况

产品状况

重组产品类：

1. 重组人干扰素α(rhIFN- α)

2. 重组人干扰素β(rhIFN- β)

3. 重组人干扰素γ(rhIFN- γ)

4. 重组复合干扰素(rIFN-con)

5. 重组人白介素-2(rhIL-2)

6. 突变型重组人白介素-2(rhIL-2)

7. 重组人白介素-3(rhIL-3)

8. 重组人白介素-11(rhIL-11)

9. 重组人白介素-1受体拮抗剂(rhIL-1ra) 进口2家，国内13家生产

进口1家，国内3家申报或临床国内3家生产

进口1家，国内2家申报

国内11家生产

进口1家，国内5家临床或生产国内3家申报，临床停止

进口1家，国内11家申报或临床国内4家临床

10. 重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)

11. 重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)

12. 重组人干细胞生长因子(rhSCF)

13. 重组人红细胞生成素(rhEPO)

14. 重组人血小板生成素(rhTPO)

15. 重组人表皮生长因子(rhEGF)

16. 重组人碱性成纤维细胞生长因子(r-bFGF)

17. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子(r-bFGF)

18. 重组人生长激素(rhGH)

19. PEG-人生长激素(PEG-rhGH)

20. 重组人胰岛素(rhINSULIN)

21. 重组链激酶(rSK)

22. 重组葡激酶(rSAK)

23. 突变型重组人t-PA (r-PA)

24. 重组人尿激酶原(rhPro-UK)

25. 重组水蛭素(r-hrd)

26. 重组人肿瘤坏死因子α(rhTNFα)

27. 重组人肿瘤坏死因子β (rhTNFβ)

28. 重组血管生成抑制因子(Endostatin)

29. 重组人脑利钠肽(rhBNP)

30. 重组人骨形成蛋白(rhBPM-2)

31. PEG-干扰素(rhGH)

32. 重组TNFR:Fc(Enbrel)

33. 重组人HGF

34. 重组枯草芽孢杆菌纤溶酶

35. 天花粉蛋白突变体

36. 重组人溶菌酶

37. 重组人凝血因子IX

38. 重组人凝血因子VIII

39. 重组人血小板衍生生长因子（rhPDGF）

40. TRAIL突变体

41. 重组人PEG-IL6

42. 重组人纽表位肽

43. 重组人纽兰格林

44. 人降钙素基因相关脂质体

45. 重组病毒趋化因子vMIP (抗HIV)

46. 重组人甲状旁腺激素PTH1-34

47. 重组天冬酰胺酶

48. 重组人促滤泡激素

49. 重组人绒促性素

50. 鲑鱼降钙素注射液

51. 重组人促黄体激素进口3家，国内18家申报、临床或生产进口1家，国内19家申报、临床或生产国内2家临床

进口2家，国内16家中试、临床或生产国内1家临床

进口1家，国内4家生产

国内1家临床

国内2家生产

进口3家，国内5家生产

国内1家申报

进口6家，国内5家生产

进口1家，国内3家生产

国内8家申报或、临床或生产

进口2家，国内8家中试和临床

国内3家临床

国内8家申报

国内8家临床或生产

国内1家临床

国内2家临床

国内2家临床

国内2家临床

进口1家

进口1家，国内3家申报或临床

国内1家临床前

国内1家临床前

国内1家临床前

国内1家申报

国内1家临床前

国内1家临床前

国内1家申报

国内1家申报，2家临床前

国内1家临床前

国内1家申报

国内1家申报

国内1家临床

国内1家申报

国内5家申报或临床

国内1家申报

进口1家

进口1家

进口1家

进口1家

疫苗类：

52. 重组乙肝疫苗

53. 重组痢疾双价疫苗

54. 重组幽门螺旋杆菌亚单位疫苗

55. 重组霍乱毒素B亚单位疫苗

56. 合成肽乙肝疫苗

57. 重组戊肝疫苗国内3家生产国内1家生产国内1家临床国内1家临床国内1家申报国内1家申报

抗体类：

58. 治疗用鼠抗人T淋巴细胞单抗(WuT3)

59. 诊断用鼠抗人T淋巴细胞单抗(WuT1、WuT6、WuT9、

WuT11)

60. 肝癌单抗片段注射液(131I HAb18F(ab1)2)

61. 莫罗莫那CD3

62. 抗人白介素-8单抗冷霜

63. 注射用鼠抗人T淋巴细胞单抗(CD3) 国内1家生产国内1家生产

国内1家临床国内1家生产国内1家生产国内1家生产

64. 抗胃癌细胞单抗(3H11)

65. 鼠抗人乙脑单抗(TEV)

66. 鼠抗人 -干扰素单抗

67. 肿瘤坏死因子单克隆抗体注射液国内1家申报国内1家申报国内1家申报进口1家

基因治疗药物：

68. Bcl-2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸

69. HIV DNA疫苗

70. VEGF DNA基因缝线

71. 重组腺病毒-IL-2基因治疗制剂

72. 腺相关病毒-IX因子

73. 重组腺病毒-P53

74. 重组腺病毒-Endostatin

75. 重组增殖腺病毒

76. 重组腺病毒空壳国内1家临床前

国内1家临床

国内1家临床

国内1家临床

国内1家临床

国内1家生产

国内1家临床前，1家申报国内1家申报

国内1家临床

体细胞治疗产品：

77. 自体CIK细胞

78. 自体免疫活细胞

79. 自体树突状细胞

80. 异体羊胎免疫活细胞

81. 白细胞介素2基因工程化胃癌细胞国内1家国内1家国内1家国内1家国内1家

4 结语

生物制药是二十一世纪最核心的高技术之一，当我们由于闭关锁国而错过工业革命的发展良机，由于十年文革而痛失信息技术革命带来的黄金发展机遇的时候，我们没有理由再次丧失生物技术带来的一次飞跃式发展的机会。只要我们清醒认识到我们的差距，并找出限制我国生物制药发展最主要的瓶颈，尤其要发展动物细胞大规模培养技术和治疗性抗体研究与开发的上中下游技术，我们一定能够把握机会，实现跨越式发展。

（致谢：本文是2004年8月中国生物工程学会举办的“生物工程下游技术研讨班”有关“大规模动物细胞培养技术”专题的部分资料的整理稿，衷心感谢中国生物工程学会的X树镛教授和X连琴老师提供的交流机会。）

参考文献

[1]胡显文，陈惠鹏，汤仲明，马清钧. 生物制药的现状和未来（一）：历史与与现实市场. 中国生物工程杂志. 2004

[2]The Biopharmaceutical Industry: Overview, Prospects and petitiveness Challenges. 2001.

(hppt:/ /strategis.ic.gc.ca/epic/internet/ inbio-pha.nsf/en/df00005e.html)

[3]Bibby K, Davis J and Jones C. Biopharmaceuticals – Moving to Centre Stage. 2003 BioPeople North American

Biotechnology Industry a nd Suppliers’ Guide. 3-11, 2003. IMS marketing research report.

(.imshealth./vgn/images/portal/cit_40000873/43028586Bio_Moving_to_Centre_Stage.pdf)

[4]Walsh G. Biopharmaceutic benchmarks-2003. Nature Biotechnology. 2003, 21: 870-878

[5]王军志主编，生物技术药物的研究开发和质量控制. 科学，2002

[6]胡显文，陈惠鹏，汤仲明，马清钧. 生物制药的现状和未来（二）：发展趋势与希望. 中国生物工程杂志. 2004

[7]Hüsing B, Bührlen B, Gaisser S. Human Tissue Engineered Products –Today's Markets and Future Prospects. April 28,

2003

[8]Wurm FM. Production of rebinant protein therapeutics in cultivated mammalian cells. Nature Biotechnology. 2004,

22(11): 1393-1398

[9]王军志. 生物技术药物质量控制基本原则及ICH6新进展. 基因治疗相关产品质量标准、检测技术建立及安全性

评价研讨会论文汇编（国家“863”重大课题——“生物技术目标产品质量标准和检测技术平台研究”和“临床前安全评价关键技术及平台研究”），014-026，2004，中国

[10]徐明波，何玮，马清钧. 生物技术药品产业化的现状及前景. 中国生物技术产业发展报告(2002)(国家发展计划

委员会高技术产业发展司，中国生物工程学会编写)，pp35-43. 化学工业. 2003，

[11]Kretzmer G. Industrial processes with animal cells. Appl Microbiol Biotechnol. 2002, 59: 135-142

[12]Datar RV, Cartwright T, Rosen CG. Process Economics of animal cell and bacterial fermentations: a case study

analysis of tissue plasminogen activator. Bio/Technology. 1993, 11: 349-357

[13]胡显文，肖成祖，李佐虎等. 多孔微载体无血清培养rCHO细胞生产u-PA. 生物工程学报. 2000, 16（3）：387-391

[14]Hu Xianwen, Xiao Chengzu, Li Zuohu, et al. Pilot production of u-PA with porous microcarrier cell culture.

Cytotechnology. 2000, 33(1~3): 13-19

[15]Bain B, Brazil M. Adalimumab. Nature Reviews Drug Discovery. 2003, 2: 693-694

[16]Mitchell P. Erbitux diagnostic latest adjunct to cancer therapy. Nature Biotechnology. 2004, 22(4): 363-364

[17]Ranson M, Sliwkowski MX. Perspectives on anti-HER monoclonal antibodies. Oncology. 2002, 63(suppl.1): 17-24

[18]Herrera S. Biogenenics standoff. Nature Biotechnology. 2004, 22(11): 1343-1346

[19]Holmer AF. 371 Biotechnology medicines in testing promise to bolster the arsenal against disease. 2002 Survey: New

medicines in development. 2003. (https://www.360docs.net/doc/0a760224.html,)

[20]NEWS IN BRIEF. Gene therapy trial resumes. Nature Reviews Drug Discovery. 2004, 3: 543

[21]Brekke OH, Sandlie I. Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature

Reviews Drug Discovery. 2003, 2: 52-62

[22]Pavlou A, Reichert J. Monoclonal antibodies market. Nature Reviews Drug Discovery. 2004, 3: 383-384

[23]Hudson PJ, Souriau C. Engineered antibodies. Nature Medicine. 2003, 9(1): 129-134

[24]胡显文. 治疗用单克隆抗体药物的开发. 中国医药情报. 2000, 6(5)：11-14

parison of Approval Biomedicines among USA, EU and China

Xianwen Hu1, Huipeng Chen1, Zhongming Tang2, Qingjun Ma1

(1. Beijing Institute of Biotechnology, Beijing 100071; 2. Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850)

Abstract: The approval biomedicines in USA, EU and China were summarized in this article by these criteria: (1) regarded as one drug if some biomedicines have the same amino acid sequences and were produced by the same expression system; (2) regarded as different products if produced by different expression systems, even though the products have the same amino acid sequences. USA is the leader of biopharmaceutical industry, 79 biotech drugs, which produced by genetic engineering, antibody technologies and cytotechnology, were approved by FDA （18 products expressed by E coli., 8 biotech drugs expressed by yeast, and 53 biomedicines produced by mammalian cell culture）, there are 64 rebinant therapeutic proteins among these 79 biomedicines. EMEA of EU has approved 49 rebinant enzymes, hormones and cytokines, 11 rebinant antibodies and 5 rebinant vaccines. About 60%-70% of rebinant protein biopharmaceuticals are expressed by mammalian cell in USA and EU. There are 27 biotech drugs approved by SFDA in China. All of the approval biopharmaceuticals in USA, EU and China were listed and pared in this reviews.

Keywords: biopharmaceutical industry, biotech drugs, parison