表观遗传学

表观遗传学：营养之间的新桥梁与健康

摘要：营养成分能逆转或改变表观遗传现象，如DNA甲基化和组蛋白修饰，从而改变表达与生理和病理过程，包括胚胎发育，衰老，和致癌作用有关的关键基因。它出现营养成分和生物活性食物成分能影响表观遗传现象，无论是催化DNA直接抑制酶甲基化或组蛋白修饰，或通过改变所必需的那些酶反应底物的可用性。在这方面，营养表观遗传学一直被看作是一个有吸引力的工具，以预防儿科发育疾病和癌症以及延迟衰老相关的过程。在最近几年，表观遗传学已成为广泛的疾病，例如2型糖尿病的新出现的问题糖尿病，肥胖，炎症，和神经认知障碍等。虽然开发治疗或预防发现的可能性这些疾病的措施是令人兴奋的，在营养表观遗传学当前的知识是有限的，还需要进一步的研究来扩大可利用的资源，更好地了解使用营养素或生物活性食品成分对保持我们的健康和预防疾病经过修改的表观遗传机制。

介绍：

表观遗传学可以被定义为基因的体细胞遗传状态，从不改变染色质结构产生的表达改变的DNA序列中，包括DNA甲基化，组蛋白修饰和染色质重塑。在过去的几十年里，表观遗传学的研究主要都集中在胚胎发育，衰老和癌症。目前，表观遗传学在许多其它领域，如炎症，肥胖，胰岛素突出抵抗，2型糖尿病，心血管疾病，神经变性疾病和免疫疾病。由于后生修饰可以通过外部或内部环境的改变因素和必须改变基因表达的能力，表观遗传学是现在被认为是在不明病因的重要机制的许多疾病。这种诱导表观遗传变化可以继承在细胞分裂，造成永久的保养所获得的表型。因此，表观遗传学可以提供一个新的框架为寻求病因在环境相关疾病，以及胚胎发育和衰老，这也是已知受许多环境因素的影响。

在营养领域，表观遗传学是格外重要的，因为营养物质和生物活性食物成分可以修改后生现象和改变的基因的表达在转录水平。叶酸，维生素B-12，甲硫氨酸，胆碱，和甜菜碱可以影响通过改变DNA甲基化和组蛋白甲基化1 - 碳代谢。两个代谢物的1-碳代谢可以影响DNA 和组蛋白的甲基化：S-腺苷甲硫氨酸（的AdoMet）5，这是一个甲基供体为甲基化反应，并S-腺苷高半胱氨酸（的AdoHcy），这是一种产物抑制剂的甲基化。因此，理论上，任何营养素，生物活性组件或条件可影响的AdoMet或的AdoHcy水平在组织中可以改变DNA和组蛋白的甲基化。其他水溶性维生素B像生物素，烟酸和泛酸也发挥组蛋白修饰重要的作用。生物素是组蛋白生物素化的底物。烟酸参与组蛋白ADPribosylation如聚（ADP-核糖）的基板聚合酶作为以及组蛋白乙酰为底物Sirt1的，其功能作为组蛋白乙酰化酶（HDAC）（1）。泛酸是的一部分辅酶A以形成乙酰CoA，这是乙酰基的中组蛋白乙酰化的源。生物活性食物成分直接影响酶参与表观遗传机制。例如，染料木黄酮和茶儿茶素会影响DNA甲基（转移酶）。白藜芦醇，丁酸盐，萝卜硫素，和二烯丙基硫化物抑制HDAC和姜黄素抑制组蛋白乙酰转移酶（HAT）。改变酶activit这些化合物可能我们的有生之年通过改变基因表达过程中影响到生理和病理过程。

在这次审查中，我们更新了关于最新知识营养表观遗传学，这将是一个有助于理解如何营养素有助于我们的健康。

知识的现状

DNA甲基化

DNA甲基化，它修改在CpG二残基与甲基的胞嘧啶碱基，通过转移酶催化和通过改变染色质结构调节基因表达模式。目前，5个不同的转移酶被称为：DNMT1，DNMT2转移酶3A，DNMT3B和DnmtL。DNMT1是一个维护转移酶和转移酶图3a，3b和L分别从头转移酶。DNMT2的功能尚不明确。通过在我们的一生，营养成分影响这些转移酶和生物活性食物成分可以改变全球DNA甲基化，这是与染色体完整性以及genespecific启动子DNA甲基化，

这是密切相关的相关联基因表达。此外，这些转移酶一起工作与酶催化其它后生现象，并改变这些酶的活性可以是参与的各种疾病的发展。

与DNA甲基化反应相比，DNA去甲基化过程还没有得到很好划定。然而，该DNA。目前去甲基化的机制被选中，是因为DNA去甲基化是胚胎发育过程中细胞过程的重要和干细胞分化。几个候选机制如下提示：1）碱基切除修复由5-甲基胞嘧啶启动DNA糖基化酶; 2）由5-MC脱氨酶可以转换5-MC为T，和G / Tmismatch耦合活动发起碱基切除修复DNA糖基化酶，纠正了G / T不匹配; 3）核苷酸切除修复，去除甲基化CpG二核苷酸; 4）氧化除去甲基的;和5）水解除去的甲基[综述（2）]。最近，羟甲基胞嘧啶被发现。5-甲基胞嘧啶到转换5-羟甲基（5hmC）在哺乳动物DNA介导通过甲基胞嘧啶氧合TET1（3）。此外，5hmC可能是通过加入甲醛与胞嘧啶在DNA中所产生转移酶蛋白质（4）。看来，5hmC可能有助于生物由本身重要的作用，或者它可能作为在中间DNA去甲基化。也有人建议，一个可逆的酶反应通过转移酶蛋白催化可产生未修饰的胞嘧啶从5hmC，支持该5hmC可能处于中间直接的DNA去甲基化。因为5hmC是存在于哺乳动物脱氧核糖核酸在一个组织特异性方式（5）一个显著水平，还需要的研究以确定5hmC的作用，特别是在老化这两者和癌症，表明DNA 低甲基化。

对影响DNA甲基化的营养素

水溶性维生素B叶酸,已被广泛地研究了它对DNA甲基化的影响,因为叶酸携带一个甲基和最终交付,合成的甲基AdoMet,独特的甲基供体DNA甲基化反应。然而,DNA甲基化的叶酸不是唯一的决定因素,因为其他甲基供体营养素如蛋氨酸、胆碱、甜菜碱、维生素b - 12以及其他环境因素也可以改变DNA甲基化状态。在最近的动物研究中,饮食叶酸水平呈正相关的基因组和p16启动子DNA甲基化状态,随着p16基因表达水平的改变小鼠结肠(6)岁。这个结果符合人类T淋巴细胞的研究表明DNA脱甲基作用和超表达与自身免疫相关的基因在50岁后y 当T淋巴细胞从22 - 81岁的健康成年人y老low-folate和甲硫氨酸培养基培养。影响被复制Dnmt1击倒Tlymphocytes从年轻的参与者。因为它知道Dnmt1表达式是减少老化,我们可以推测,年龄相关性降低Dnmt水平和低营养膳食甲基供体作用改变DNA甲基化状态和DNA methylation-mediated基因表达。

看来,叶酸是至关重要的DNA甲基化改变早期胚胎时期。因为怀孕早期缺乏叶酸与风险增加有关，神经管缺陷、异常的DNA甲基化的改变

低膳食叶酸已被建议作为候选机制。是否periconceptional调查

母体叶酸影响甲基化差异甲基化区域(DMR)的胰岛素样生长因子2基因(IGF2)120年17岁的儿童。八十六的母亲这些孩子使用叶酸periconceptionally但34岁的母亲没有。IGF2是一个印记基因的甲基化等位基因DMR(印等位基因)是压抑。除抑制异常印等位基因(失去印记)建议的原因儿童发育疾病或癌症的孩子母亲用叶酸高4.5%的甲基化IGF2 DMR比孩子们暴露于母体叶酸酸补充(P = 0.014)。这个结果表明periconceptional叶酸与印迹相关地位IGF2的孩子,这可能会影响子宫内编程对健康生长和发育的影响疾病在生活中。在动物研究中使用成熟的女性羊,限制叶酸、维生素b - 12和蛋氨酸periconceptional饮食诱导肥胖的成年子女。作为抗原免疫反应来改变的挑战。在这些成人后代,甲基化状态的4% 1400年CpG岛被改变。本研究表明,膳食营养甲基periconceptional期间能改变DNA甲基化模式的后代,它可能会修改成人健康相关的表型。

动物实验也表明,在断奶期间饮食叶酸也影响DNA甲基化状态的方式可以修改疾病易感性。Kotsopoulos et al。(10)报道,low-folate饮食提供的开启时间较短青春期时期基因组DNA甲基化增加了34 - 48%。在大鼠肝脏(P < 0.04),持续到成年。一个动物研究还表明,断奶饮食可以影响印迹IGF2轨迹的状态。

维生素B - 12、水溶性维生素B和必要的辅助因子1个碳代谢的蛋氨酸合成酶,已经知道影响

基因组DNA甲基化。最近,Uekawa et al。表明,严重缺乏维生素 b - 12的诱导启动子hypomethylation胱硫醚b-synthase基因压制这种基因转录的老鼠,即使补充蛋氨酸,AdoMet 前体和蛋氨酸合成酶的产物,不可能扭转这种效果。胆碱是一种甲基捐赠者营养和孕产妇胆碱等胎儿神经发生的可用性是至关重要的海马发展以及记忆功能在生活。在老鼠的一项研究中,胆碱不足。

生物活性食品成分对甲基化的影响

越来越多的证据显示,某些生物活性食品组件,包括茶多酚、染料木素从大豆、或异硫氰酸酯从植物性食物,可能抑制的发展癌症减少DNA甲基化状态的关键基因与癌症有关,比如p16和视黄酸受体β(RARb)(14)。膳食多酚的影响似乎通过直接抑制与催化的互动网站Dnmt1的分子或对甲基化状态的影响与能量代谢相关的间接通过代谢影响[综述(15)]。在人类的一项研究中,健康的绝经前妇女证明每天补充异黄酮诱导dose-specific RARb2和细胞周期蛋白的变化D2(CCND2)基因甲基化的管内的标本,这是与血清染料木黄酮水平(16)。在一个培养细胞研究中,染料木黄酮单独显示一个重要antileukemic活动对小鼠细胞,这种效应是增强在使用时结合5-aza-29-deoxycytidine的有效抑制剂Dnmt和一个有效的代理治疗白血病(17)。这些结果表明,染料木黄酮可能有潜力增加5-aza-29-deoxycytidine治疗癌症的临床疗效通过其对DNA甲基化抑制作用。染料木黄酮治疗可能会比这更生理有效的癌症化疗药物。另一方面,继代研究使用cd -老鼠证明新生儿接触染料木素可以诱导子宫腺癌,与异常hypomethylation CpG岛是哪一个在nucleosomal结合蛋白1(Nsbp1)基因在生活。Nsbp1是据说参与染色质重塑转录激活。本研究表明,子宫Nsbp1表达的重组新生儿高金雀花碱暴露可能是由DNA甲基化。

饮食对DNA甲基化的影响

在老鼠身上温和的母亲限制蛋白质饮食改变后代的表型,这表现为高血压、血脂异常和葡萄糖代谢。然而,这些异常通过叶酸补充剂被逆转。它已被证明改变表型的诱导,怀孕期间母体蛋白质限制饮食包括DNA甲基化和组蛋白修饰在特定基因的变化,包括糖皮质激素受体(GR)(低33%;P < 0.001)和PPARa(低26%;P < 0.05),肝脏的少年和成年子女

蜜蜂模型清楚地展示了表观遗传效应饮食的表型,因为蜜蜂生长皇后区或工人取决于他们是否美联储蜂王浆或蜜蜂食料。不同的蜜蜂表型通过表观遗传发生DNA甲基化模式的改变由不同类型的蜂蜜(21)。最近的研究发现~带注释的蜜蜂基因预计的35%甲基化在中央人民政府由一个高度保守的二核苷酸DNA甲基化系统,这表明蜜蜂使用DNA甲基化控制的水平的活动需要保存核心生物过程。

柏林动物研究中使用肥胖胖老鼠自交系和精益C57BL / 6 ncrl亩进行检查了甲基化状态和melanocortin-4受体(中的)基因的表达水平,在体重方面起着重要作用规定,在回答标准和高脂肪食物。与标准饮食,甲基化状态之间没有差别行。高脂肪饮食,甲基化的转录起始点附近的论文认定是减少两行。研究结果显示高脂肪饮食会影响中的甲基化状态基因。中的基因表达,然而,只是略微增加了肥胖的鼠标线,而没有变化在精益鼠标线。

酒精深刻影响1个碳代谢通过限制甲基转移反应。最近,进行了一项动物研究妊娠期接触酒精的使用模型。他们观察到的变化epigenetically的表达式敏感的等位基因,刺可行的黄色(艾薇),10%的孕产妇随意摄入后的后代(v:v)妊娠之间的乙醇0.5和8.5。孕产妇乙醇摄入的概率增加在这个位点的转录沉默,导致更多的老鼠一个agouti-colored外套。这种转录沉默相关与甲基化在艾薇。ethanol-exposed组11%中央人民政府的二核苷酸甲基化则为2%

对照组。这表明乙醇会影响成年表型的改变epigenotype早期胚胎。

总之,个人营养和生物活性食品组件或总饮食可以改变DNA甲基化和随后改变基因表达。这些表观遗传变异可能影响我们身体的生理和病理过程。

组蛋白修饰

核小体和染色质结构

核小体,由146个基点的DNA和组蛋白八聚物的(2组蛋白,组蛋白2 b组3,和组蛋白4),是一个构建块可以调节的染色质转录过程postsynthetic修改DNA和组蛋白(图1)。对比只修改DNA 甲基化,组蛋白可以修改通过甲基化、乙酰化、磷酸化、生物素酰化、泛素化,sumoylation,ADP-ribosylation的组蛋白修饰在组蛋白尾巴的位置,由15-38氨基酸。组蛋白赖氨酸残基的尾巴甲基化(mono - di -和三)或乙酰化,和精氨酸可以单链不饱和脂肪或是di-methylated残留。组蛋白乙酰化状态被帽子和HDAC平衡。组蛋白甲基化是维护由组蛋白甲基转移酶和组蛋白demethylases。

目前的表观遗传研究确定个人的修改以及组合的作用效果的修改。在组蛋白修饰是一个有趣的问题DNA和组蛋白的甲基化模式的建立,抹去,认可和继承。看来甲基转移酶、demethylases 和辅助蛋白质相互作用和协调染色质的状态。例如,哺乳动物的DNA甲基化高度与组蛋白的甲基化状态,特别是在组蛋白H3赖氨酸(H3K)4和H3K9的交换对基因表达的影响;H3K4甲基化(活性甲基马克)增加基因表达和H3K9甲基化(专制甲基马克)基因表达降低。因此,相关的DNA甲基化与unmethylated H3K4甲基化H3K9需要一种机制来确保H3K4同时和H3K9甲基化或脱甲基。酶和结构。研究表明,Jumonji demethylases,脱甲基H3K4或H3K9,组蛋白甲基转移酶,其中包含域合成和识别,可能扮演关键角色。在H3K4 H3K9互惠甲基化。

组蛋白乙酰化作用

组蛋白乙酰化是一种最广泛的研究了组蛋白修饰的。可逆的乙酰化作用氨基端赖氨酸残基在职位9日14日18日和H3的23、5、8、12和16个H4介导decondensation核小体的结构,改变组蛋白与DNA相互作用,并促进访问和转录因子的结合。一般来说,增加组蛋白赖氨酸乙酰化组蛋白H4赖氨酸5或H4 8在常染色质转录可能是活跃的地区,而H4赖氨酸乙酰化12是在异染色质区域,增加转录可能是不活跃的地方。帽子和HDAC调节组蛋白乙酰化作用的稳态平衡。有趣的是,HDAC抑制剂被认为是潜在的癌症治疗药物,因为它们诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，通过提高某些proapoptotic或细胞cyclemediating基因的表达。

一些研究调查了食品生物活性的影响组件,特别是对HDAC和帽子(检查的影响。因为HDAC 抑制可以去阻遏epigenetically沉默基因在癌细胞,它是否已被调查某些生物活性食品组件可以作为HDAC抑制剂;例如sulforafane,西兰花和花椰菜芽的异硫氰酸酯,己二烯硫化,大蒜的organosulfur化合物,从纤维和短链脂肪酸丁酸。体外细胞培养研究进行使用表明,萝卜硫素抑制B16转椅和S91黑色素瘤细胞癌细胞的生长和扩散下调脱乙酰作用酶(30)。另一项研究表明,己二烯硫化增加组蛋白H3和H4乙酰化在colonocytes分离大鼠随着改变的一个子集的表达基因(31)。在另一项老鼠的研究中,治疗三丁酸甘油酯,丁酸前体药物,增加肝丁酸水平,增加肝核H3K9乙酰化作用在肿瘤出现前的病变(4倍;P < 0.05)和p21蛋白表达增加(1.5倍;P < 0.05)可以与HDAC抑制效果(32)。每个人这些研究显示了一个有前途的生物活性食品组件和组蛋白乙酰化作用之间的联系。

蛋白乙酰化作用是高度与炎症有关。HDAC调节促炎基因如白介素(IL)1、5、8、12和抗炎如il - 10基因(33)。cox - 2的表达也是由组蛋白乙酰化作用启动子区域(34)和抑制sirtuin蛋白1(Sirt1)函数作为HDAC(35)。诱导一氧化氮的表达合酶(间接宾语)也是由p300的帽子。

热量限制可以减少炎症的表达基因,如NF-kB AP1、cox - 2和进气阀打开。NF-kB是已知的通过组蛋白乙酰化作用被激活。p300帽子乙醯化p50 NF-kB亚基,从而增加NF-kB绑定和NF-kB transactivation介导的。此外,热量限制减少了Sirt1的表达,卡路里限制的主要中介,该函数作为HDAC(37)和调节p300的帽子(38)。Sirt1也是一个调节器的组蛋白甲基转移酶。

白藜芦醇生物活性成分在葡萄皮和新颖有效的Sirt1激活,对结肠炎具有抗炎作用和colitis-associated结肠癌(40、41)。抗炎的白藜芦醇的作用是通过抑制的影响伊诺,cox - 2和NF-kB(42-44)。有人建议,组蛋白乙酰化作用的激活可以压抑NF-kB白藜芦醇。丁酸,SCFA进入

HDAC活性位点的酶,抑制活动,增强了推导的诱导多能干细胞通过增加组蛋白H3乙酰化和DNA脱甲基作用。丁酸盐刺激可以提供一个有效的各种成人体细胞重编程的方法。

因为帽子,特别是p300 / CREB-binding蛋白质(CBP),已经与癌细胞的生长和生存,帽子吗可能是小说发展的分子靶点癌症吗化疗药物。有趣的是,姜黄素的药用价值一直是公认的在印度和东南亚亚洲,是p300的抑制剂/ CBP的帽子。在细胞中,姜黄素促进p300和蛋白酶体依赖降解CBP密切相关的蛋白质。除了诱导p300退化,姜黄素抑制p300的乙酰转移酶的活动。这些数据表明姜黄素可以小说发展的复合治疗p300 / CBP-specific抑制剂(46)。此外,姜黄素可以防止糖尿病危害肾脏的异常通过抑制p300和NF-kB。

组蛋白甲基化

与组蛋白乙酰化作用相比,营养物质或生物活性成分对组蛋白甲基化的影响尚未被广泛研究,尽管癌症和衰老了大量的组蛋白甲基化的变化。因为AdoMet是组蛋白甲基化和甲基供体AdoHcy是组蛋白甲基转移酶的抑制剂的影响捐赠营养膳食组蛋白甲基化的研究。Ara et al。

(48)调查是否与AdoMet治疗。在小鼠白血病原始细胞,单核细胞巨噬细胞细胞系,块trimethylated lipopolysaccharide-induced绑定H3K4肿瘤坏死因子启动子。外生AdoMet不稳定,转换自发methylthioadenosine AdoHcy,已知这两种抑制组蛋白甲基化。在相同的研究中,类似的效果也被观察到伊lipopolysaccharide-mediated感应。因为AdoHcy抑制组蛋白甲基化反应,AdoHcy水解酶,可逆水解AdoHcy同型半胱氨酸和腺苷,可以是一个有前途的表观遗传疾病的治疗目标。它还表明,营养条件,可以增加细胞内AdoHcy可能也有相似的效果。

后转换为甜菜碱、胆碱、膳食甲基供体,remethylates同型半胱氨酸。Mehedint et al .(50)报道说C57BL / 6小鼠胆碱缺乏在d妊娠12 –17，甲基化的组蛋白H3 E17胎儿海马。在心室和subventricular域,H3K9 monomethylation下降了25%(P < 0.01)和锥体层,H3K9 dimethylation下降了37%(P < 0.05),表明胆碱不足会减少大脑中组蛋白甲基化。肝癌动物模型的methyl-deficient饮食,这是低蛋氨酸、胆碱、叶酸、Pogribny et al .(51)表明,肝脏肿瘤减少组蛋白H4赖氨酸20trimethylation(44%)和增加H3K9 trimethylation(40%),以及逐渐减少Suv4——的表达20个h2组蛋白甲基转移酶催化H4 20赖氨酸甲基化和催化增加Suv39h1的表达H3K9甲基化。本研究表明的发展肝肿瘤通过methyl-deficient饮食可能的效果，在组蛋白甲基化。

其中最有趣的观察是，组蛋白甲基化与肥胖相关。该H3K9特定脱甲基酶JHDM2A（也称为Jmjd1a和Kdm3a）具有重要的在核激素受体介导的基因激活作用和雄性生殖细胞的发育。JHDM2A功能的丧失。小鼠的结果在肥胖和高脂血症，表明H3K9甲基化状态是在调节代谢基因（52）中的表达很重要。还需要进一步的研究，以了解的作用在肥胖组蛋白甲基化。