肠缺血再灌注损伤及缺血预处理实验设计
肠缺血再灌注损伤及缺血预适应处理的干预作用
研究背景：
缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI) 是指各种原因导致组织器官缺血时, 会引起细胞代谢障碍和组织结构出现破坏, 而当血供恢复时, 组织及细胞损伤反而出现加重的现象称为。微血管通透性增加、组织间质水肿、血管调节机制受损及炎症细胞浸润与缺血再灌注所引发的器官功能障碍相关。肠缺血再灌注（intestinal ischemia reperfusion，IIR）损伤是由多种临床情况引起的，如出血性休克、败血症、严重创伤、绞窄性肠梗阻和急性肠系膜缺血等，具有高发病率和死亡率的一种常见临床问题。IIR 会导致不可逆转的组织损伤，血流恢复后通过诱导细胞凋亡、炎症反应及氧化应激又会进一步加重损，严重者还会引起全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），甚至进一步诱发多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。因此，防治肠缺血再灌注损伤是危重病研究领域的重点之一。
缺血预适应（ischemic preconditioning, IPC）是短期缺血应激使机体对随后长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制进行反复的、短暂的、无创伤、无危害的缺血预适应训练，能够激发人体免疫系统的应急机制，产生和释放内源性保护物质（如：腺苷、缓激肽、一氧化氮等，这些物质参与保护心肌和能量代谢）减轻和抵抗随后更长时间因为人体缺血缺氧造成的损伤。故本次研究的目的是探究不同的缺血预处理方法对肠道I / R损伤的可能保护作用。
材料与方法：
1.动物与分组：
中国家兔16只，雌雄各半，随机分为4组，分别为假手术组（只进行开腹手术，辨认肠系膜上动脉，不结扎）；对照组（进行肠系膜上动脉根部夹闭及复灌）；预适应处理A组（先进行缺血预处理，方法为夹闭5min开放5min，循环3次，然后行肠系膜上动脉夹闭及复灌）；预适应处理B组（先进行缺血预处理，方法为夹闭20min开放5min，循环3次，然后行肠系膜上动脉夹闭及复灌）。
2.模型复制：
（1）根据文献[3]方法，复制家兔肠缺血再灌注模型，具体如下
家兔经耳缘静脉注射乌拉坦（0. 005 mL/g）麻醉后，仰卧固定于手术台上。腹部正中线自剑
突下1.5cm起向下做5cm切口，用温生理盐水纱布将肠管推向左侧腹腔，找到齐右肾门对侧垂直向腹主动脉分出的肠系膜上动脉，在其根部用动脉夹阻断肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）血流，观察2 min，观察到血管搏动消失，肠壁苍白代表动脉血流阻断，将肠管整理后放回腹腔，用纱布覆盖切口，防止肠管干燥。30min后松开动脉夹恢复动脉的血流，再灌60min。
（2）根据文献[4]方法，进行缺血预适应处理干预，具体如下
A组家兔在进行缺血再灌注模型复制前，先夹闭5min短暂缺血，再松开动脉夹5min复灌，循环3次，再进行模型复制；B组家兔在进行缺血再灌注模型复制前，先夹闭20min短暂缺血，再松开动脉夹5min复灌，循环3次，再进行模型复制。
3.观察指标：
机能学指标：家兔血压、心率、呼吸频率
形态学改变：将肠组织在冰磷酸盐缓冲液（pH 7. 4）中反复洗涤并暂时储存在甲醛（pH 7. 4）中，石蜡包埋并平行于肠轴切成5 μm厚的切片，并用苏木精和曙红染色。观察肠道病理变化并利用组织学Chiu’s[5]评分对肠粘膜的完整性进行分级：0级：正常粘膜；1级：绒毛尖端的上皮下Gruenhagen空间的发展；2级：上皮下间隙的扩展，并从固有层适度抬升上皮层；3级：巨大的上皮向下举起绒毛的侧面；4级：完全剥去绒毛和扩张的毛细血管；5级：绒毛脱落，固有层崩解；出血和溃疡。并比较正常肠组织切片、再灌注损伤后肠切片的形态，评分高表示肠组织受损更严重。
生化指标：血清中丙二醛（MDA），髓过氧化物酶（MPO），超氧化物歧化酶（SOD）
数据采集时间点：缺血前（正常），缺血30分钟后，复灌60分钟后。
4.统计方法：
数据以均数±标准差(mean±SD) 表示, 组间均数比较采用单因素方差分析, 应用SPSS软
件包进行统计处理, 以P<0.05为差异有统计学意义。
参考文献
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心肌缺血再灌注
大鼠心肌缺血/再灌注损伤 【实验目的】 1.复制大鼠在体与离体心肌缺血/再灌注损伤模型； 2.观察缺血/再灌注过程中心功能的变化 【实验动物】成年Wistar 大鼠（体重200－300g） 【仪器药品】 电子天平，肾形盘，动物呼吸机，BL-420F记录装置，眼科开睑器，微血管钳，组织镊，眼科镊，组织剪，眼科剪，眼科止血钳，止血钳，动脉夹，眼科缝合针，1号及00缝合线。Langedroff灌流装置。 20%乌拉坦，1ml注射器，5ml 注射器，纱布块 实验1 在体模型 【实验步骤】 1.实验采用体重200-300ｇ健康雄性Wistar大鼠，20%乌拉坦腹腔注射麻醉（0.5ml/100g）； 2.颈胸部备皮及手术，分离气管及右侧颈总动脉 3.气管插管连接呼吸机（呼吸肌参数：潮气量9ml，呼吸比=3:2，呼吸频率55~60） 4.经右侧颈总动脉逆行插管至左心室, 再经BL-420F软件输入计算机,（一通道描记心 电，（右上黄、右下黑、左下红）二通道描记心室内压，三通道描记微分）持续监测心脏左心室内压力及心电的变化情况 5. 沿胸骨左侧剪开2，3肋骨，开睑器开胸暴露心脏；寻找冠状动脉左前降支，穿线备 用; 6.采用结扎5min后再放开5min两次,造成缺血预处置；采用结扎30mim再放开30min 复制缺血/再灌注模型； 思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生
实验2 离体模型 【实验步骤】 (1) 大鼠称重，腹腔注射20%乌拉坦（0.5ml/100g）麻醉，仰卧固定于鼠板，上腹部及前胸部剪毛。 (2) 舌下/阴茎背静脉注入1%肝素（0.05ml/100g）后，切开胸腹部皮肤，用剪刀横行剪开腹腔，向上剪断隔膜，沿两侧肋骨向上平行剪开，翻起前胸壁，把心脏及胸膈周围的结缔组织拨到一侧，充分暴露心脏。 (3) 用镊子提起心脏根部，暴露出主动脉和肺动脉，在距主动脉起始部0.5cm处用手术剪切断血管，迅速取出心脏至于4℃生理盐水平皿中使之停搏。 (4) 经主动脉将心脏悬挂在灌流装置上，用丝线结扎固定，打开灌流液行逆向灌流，待心脏恢复自主跳动，小心减去心脏周围附着组织。 (5)用眼科剪剪去左心耳，通过左心耳经房室瓣插入左心室一乳胶球囊，球囊连接一个内充生理盐水的导管，导管经三通管和换能器与BL-420F连接。 (6) 在BL-420F仪的监测下，通过向球囊内注入一定量的生理盐水是左心室的舒张末压调整在0~10mmHg之间。 (7)连接心电导线，心尖、右心耳和地线，一通道设置记录， (8) 预灌流10~20分钟，观察心率，二通道记录心室内压、三通道取微分记录±dp/dtmax 等心动指标，同时描记ECG，待上述各指标平衡后开始以下实验。 心肌缺血-再灌注损伤 (1) 心脏用正常灌流液预灌流15分钟后完全停灌40分钟，然后恢复灌流20分钟，观察心脏在正常，停灌初期和再灌期的心功能变化。 (2) 分别收集正常灌流时，再灌流后3分钟时的心脏冠脉流出液1ml，测定其中乳酸脱氢酶的活性。 思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生
兔急性肠道缺血再灌注损伤模型的建立
兔急性肠道缺血再灌注损伤模型的建立 【摘要】目的建立小肠急性缺血再灌注损伤模型，确定合适的肠系膜上动脉阻断时间。方法将70只新西兰兔按不同的肠系膜缺血时间（0、15、30、45、60 min）分为A、B、C、D、E共5组，每组14只。每组取8只于恢复血供2 h后留取兔下腔静脉血标本及肠组织，检测血清中丙二醛（MDA）含量的变化，光镜下观察小肠组织形态学变化并对小肠黏膜损伤程度进行评分。另6只兔用于术后24、48、72 h 生存率的观察。结果 A、B、C组的术后生存率均>83.3%。C、D、E 组的MDA含量及肠黏膜损伤评分与A组比较，差异均有显著性（F=12.13、280.24,P<0.01）。结论肠系膜缺血30 min再灌注2 h 是建立兔小肠急性缺血再灌注损伤的合适时间。 【关键词】肠；缺血；再灌注损伤；模型,动物 ［ABSTRACT］Objective To create a model of acute intestinal ischemia reperfusion injury in rabbits so as to determine suitable blocking duration of superior mesenteric arteries (SMA). Methods Seventy rabbits were divided into five groups as groups A, B, C, D, and E, based on the different blocking durations of SMA for 0, 15, 30, 45 and 60 minutes, respectively, with 14 rabbits in each group. Eight of the rabbits in each group were detected for serum levels of MDA 2 h after recovery of blood supply, the changes of histomorphology of small intestine observed light microscopically. The other six
肠缺血再灌注损伤的防治研究进展
第20卷 第4期2005年8月 内蒙古民族大学学报(自然科学版) Journal of Inner Mongolia University for Nationalities Vol.20 No.4 Aug.2005肠缺血再灌注损伤的防治研究进展Ξ 马玉山,罗 力 (内蒙古医学院第一附属医院普外科,内蒙古呼和浩特 010050) 摘 要:本文概述了肠缺血再灌注损伤的可能机理及其预防和治疗措施. 关键词:缺血再灌注损伤;肠 中图分类号:R656.7R364.1 文献标识码:A 文章编号:1671-0185(2005)04-0452-04 The Progress of Prevention and Therapy in Ischemia R eperf usion Injury of Intestine MA Yu-shan,L UO Li (G eneral Surgery Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical College,Hohhot010050,China) Abstract:This review was performed to summarize the possible mechanism and therapy in is2 chemia reperfusion injury of intestine. K ey w ords:Ischemia reperfusion injury;Intestine 肠缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,简称I/R)是外科实践中常见的组织器官损伤之一,在严重感染、创伤、休克、心肺功能不全以及小肠移植的病理演变过程中起重要作用.近年来许多研究表明肠缺血再灌注损伤不仅可以引起消化道局部的组织损害,而且可以导致肠内细菌毒素移位到体循环,引起网状内皮系统发生系列反应,进而导致大量相关介质和细胞因子的释放,甚至发生多系统器官功能不全综合征,因此近年来越来越受到重视,其发生发展机理及防治措施的研究也成为外科领域的重点和难点课题之一. 肠缺血再灌注损伤的病理生理机制尚不清楚,人们先后提出过能量衰竭、氧自由基损伤、钙超载、白细胞黏附与内皮细胞损伤、介质病、细胞因子和细胞凋亡等一系列学说,并针对肠缺血再灌注损伤的可能机制,进行了相应的防治实验研究,并取得了一些进展. 1 抗能量缺乏疗法 组织缺血时,组织细胞内氧的供应减少或中断、细胞的有氧代谢受到抑制、A TP合成急剧下降,加之无氧代谢产生的有毒酸性产物大量累积,导致细胞内酶活性的改变以及维持跨膜离子梯度的能量缺乏,在严重缺血时可使细胞内环境紊乱,甚至细胞死亡,因此在缺血期为缺血组织提供足够的A TP可以阻止无氧代谢及细胞膜内外离子的平衡.史晓峰等〔1〕在大鼠小肠缺血再灌注损伤的实验研究中发现,经肠系膜上动脉间断灌注1、6-二磷酸果糖,可以改善细胞的能量代谢,为细胞提供能量,同时具有稳定细胞生物膜、减少脂质过氧化物和氧自由基生成而起到对肠缺血再灌注损伤的保护作用.除此之外,在缺氧期吸入氧气,也可以明显改善肠缺血再灌注后的组织损害.高压氧能够抑制肠缺血再灌注损伤过程中TNF-α的产生,并能抑制中性粒细胞在肺中的聚集,因而能够减轻肠缺血再灌注的损伤〔2〕.O’Donnel等〔3〕则发现在缺血时的肠腔内持续注入携氧的过氟碳的保护作用,他们在肠缺血再灌注的模型中观察到:在缺血60分 Ξ收稿日期:2004-12-16 作者简介:马玉山(1973-),男,内蒙古通辽市人,内蒙古医学院在读硕士研究生(2003级).
脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展
脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展 西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004 薛荣亮 脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。 脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前认识的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA 受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引起细胞坏死。 近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深入研究。 现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下：1．基因活化 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现
变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生。 2．兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，而KA 受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。 3．自由基及脂质过氧化 脑缺血再灌注期间产生大量自由基。其有害作用可概括为：①作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。③促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。 4．热休克蛋白表达紊乱 热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的
抗氧化剂在缺血再灌注损伤中对大鼠肠粘膜的保护作用
抗氧化剂在缺血再灌注损伤中对大鼠肠粘膜的保护作用 目的探讨预先肠道给予抗氧化剂对大鼠肠缺血再灌注损伤小肠粘膜的保护作用。方法使用75只成年雄性SD大鼠，采用生理盐水、维生素C、维生素E 和后两者的组合进行实验干预。依据肠血管供应游离肠管，通过夹闭供应该段肠管的血管进行缺血再灌注造模。在未夹闭、缺血末期及再灌注期每15min取材。分时段取材后进行定量、定性分析。结果与其他组比较，使用维生素E组和维生素E、维生素C联合组呈显着衰减缺血再灌注损伤作用。最后研究表明以上两组与控制组和维生素C组比较，能显著的减少绒毛高度的降低及中性粒细胞的浸润。结论在缺血再灌注实验模型中，维生素E做前期处理能够减弱I/R对大鼠小肠粘膜的损伤，减少绒毛高度的降低、衰减中性粒细胞的浸润。 标签：缺血；再灌注；再灌注损伤；抗氧化剂缺血组织血流量恢复会造成比原先缺血引起更大的损伤，这个过程称为缺血再灌注（I/R）损伤。I/R时，小肠是最容易受损伤的。虽然所涉及的机制尚未完全阐明，但相信，氧化应激的炎症介质发挥重要的作用。由于超氧化物（ROS）参与I/R损伤的发生，多种抗氧化剂都进行过研究，其中就包括维生素C、维生素E。维生素C是一种水溶性、还原性的抗氧化劑，常被用来对抗I/R造成的损伤。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，通过稳定细胞膜的不饱和脂肪酸的来对抗氧化应激反应。因此，维生素E 能减少组织ROS反应，增加组织抵抗膜质过氧化的作用，维生素C、E联合应用有协同效应。本研究的目的是用维生素C、E前期处理实验大鼠，通过空肠的形态标准来评估其对I/R小肠粘膜的积极作用。 1资料与方法 1.1空肠缺血再灌注模型使用75只体重介于224~261g的成年健康雄性SD 大鼠，腹腔注射氯胺酮麻醉后剖腹探查。游离肠系膜动、静脉，长度足够放置血管夹即可。以游离动脉供应的肠段作为取材部位。在未夹闭血管前取材一次（BC）。为了避免其他因素影响小肠绒毛的高度，达到彻底地模型效应，游离肠段3cm左右，并切断所有的侧支循环。夹闭肠管血管1h后，进行第2次取材（BI），后移去血管夹，恢复血流，分别在再灌注15min（RB15）、30min（RB30）、45min （RB45）和60min的（RB60）取材。 1.2实验分组75只大鼠随机分为5组：T组大鼠行剖腹探查并切除选定肠管，不做缺血再灌注损伤模型。对照组行剖腹探查术，并行肠管缺血再灌注造模，预定时间点取材，没有预先处理。C组造模，术前4d通过喂养的方式给予250mg/kg 维生素C。E组也造模，术前4d与C组相同的方式给予60mg/kg维生素E。C+E 组行与对照组相同的手术，并喂养与C组、E组相同计量的两种药物。 1.3损伤的指标用定量分析方法来评估缺血再灌注的损伤。肠管损伤程度用组织切片绒毛的高度、中性粒细胞浸润的程度来评价。为减小误差及偏倚，所有标本由本实验室被双盲的技术人员用Chiu等人提出的分类标准进行评估。使用光学显微镜在10个随机镜头视野统计绒毛的高度分布，单位为毫米（mm）。通
中性粒细胞介导肠道缺血再灌注损伤中的作用
中性粒细胞介导肠道缺血再灌注损伤中的作用 郄文斌屠伟峰 广州军区广州总医院全军临床麻醉中心（广州510010） 严重的创伤、感染、休克均可伴有不同程度肠道血流量减少，导致肠功能障碍，在此基础上随着血供的恢复，组织器官的损伤反而加重，表现为肠道缺血/再灌注(GIR) 损伤。肠道是缺血/再灌注损伤（IRI）最敏感的组织之一[1]。业已证实，肠缺血再灌流是严重创伤、烧伤后全身性炎症反应综合征(SIRS)及多器官功能障碍综合征(MODS)发生、发展的重要诱因[2]。肠道系统不仅仅是体内最大免疫器官，而且是激发和诱生各种炎性介质和细胞因子、介导嗜中性粒细胞（PMN）激活的中心器官“motor”。有实验表明：PMN是引起组织损伤，乃至多器官功能衰竭(MOF)的关键细胞[3,4]。PMN的激活趋化、聚集于靶组织与释放大量炎性介质和细胞因子是导致局部组织损伤和远离脏器损伤发生的主要途径。 一PMN的激活和趋化 正常生理状况时，组织中较少见PMN，而循环系统血液中的循环粒细胞、边缘粒细胞以及储存在骨髓中大量的成熟PMN，在激活因子和趋化因子作用下被激活，继而侵入炎症组织中。肠道缺血再灌注后肠血管可能作为“预激床”，在激活因子（包括细菌、毒素、免疫复合物、补体、氧自由基、白介素类等）作用下激活循环中的PMN。其机理为激活因子通过与PMN细胞膜表面的相应受体结合（如C5a与PMN表面C5a受体结合），将信号传递给GTP结合蛋白，特异性磷酸脂酶激活磷脂酰肌醇，并在此酶的作用下，产生一系列代谢产物，激活蛋白激酶Ｃ，引起细胞内Ca2＋浓度升高，从而激活PMN[3,5]。激活的PMN在趋化因子(包括补体C3a，C5a，IL-8，LPS和激肽释放酶等)和粘附分子的作用下与血管内皮细胞(VEC)粘附并进入组织中。 二PMN对内皮细胞（EC）的粘附和穿越 激活的PMN与血管内皮细胞（VEC）相互作用形成的粘附连锁反应是PMN聚集、活化的关键，是导致组织损伤的先决条件[6,7]。在急性炎症损伤过程中，PMN粘附、穿越VEC向炎症部位游走的分子基础是PMN与VEC表面粘附分子的相互作用[8]。粘附分为再灌注早期PMN与沿着VEC表面慢速滚动的不稳定粘附以及随后的牢固粘附两个阶段。现已知的粘附分子主要有选择素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族。 2.1 选择素家族(Selectin) 选择素家族成员是介导白细胞和EC早期粘附过程的关键粘附分子。此族分子为高度糖基化的单链跨膜糖蛋白，分子量为90～140ku。主要包括L选择素，E选择素和P选择素。L-selectin表达于白细胞(中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)表面，当白细胞活化后通过蛋白水解方式释放出来,其功能为介导PMN与VEC的粘附以及淋巴细胞向周围淋巴结
病理生理学缺血再灌注损伤试题及答案
第十章缺血－再灌注损伤 一、选择题 【A型题】 1．缺血再灌注损伤最常见于下述哪一器官? A．心肌 B．脑 C．肝 D．肾 E．肠 2．最活泼有力的氧自由基是： A．-? 2 O B．H2O2 C．OH· D．LO· E．LOO· 3．认为再灌注损伤实为缺血的继续和叠加的学说为： A．钙超载 B．自由基损伤 C．无复流现象 D．白细胞作用 E．能量代谢障碍 4．缺血-再灌注性心律失常最常见的类型： A．房性心律失常 B．室性心律失常 C．房室交界部阻滞 D．房室传导阻滞 E．房颤 5．氧反常损伤程度加重，不见于： A．缺氧的时间越长 B．缺氧时的温度越高 C．缺氧时酸中毒程度越重 D．重给氧时氧分压越高 E．再灌注时pH纠正缓慢 6．有关自由基的错误说法是： A．自由基是具有一个不配对电子的原子、原子团和分子的总称 B．-? 2 O是其他活性氧产生的基础 C．OH＾自由基的产生需有过渡金属的存在 D．体内的自由基有害无益 E．自由基的化学性质极为活泼 7．钙反常时细胞内钙超载的重要原因是： A．ATP减少使钙泵功能障碍 B．Na+-Ca2+交换增加 C．电压依赖性钙通道开放增加 D．线粒体膜流动性降低 E．无钙灌流期出现的细胞膜外板与糖被表面的分离 8．导致染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂的自由基主要为： A．-? 2 O B．OH· C．H2O2 D．LO· E．LOO· 9．缺血一再灌注时细胞内氧自由基生成增加不见于： A．中性粒细胞吞噬活动增强 B．儿茶酚胺增加 C．黄嘌呤氧化酶形成减少 D．细胞内抗氧化酶类活性下降 E．线粒体受损、细胞色素氧化酶系统功能失调 10．自由基对机体的损伤最主要是通过： A．蛋白质交联 B．直接损伤核酸 C．引发葡萄糖交联 D．脂质过氧化引起损伤 E．引起染色体畸变 11．下面哪个不是活性氧? A．NO B．-? 2 O C．OH· D．CO2 E．LOO·
第二十三讲缺血再灌注损伤概论修订版
第二十三讲缺血再灌注 损伤概论 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998
第二十三章缺血－再灌注损伤 一、基本要求 1. 掌握自由基、活性氧、缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血－再灌注损伤的发生机制。 2. 熟悉缺血－再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血－再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。 3. 了解防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。 二、知识点纲要 （一）缺血－再灌注损伤的概念 各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。再灌注具有两重性，多数情况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。但是，部分患者或动物缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种现象称为缺血－再灌注损伤。与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和pH反常。缺血－再灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。 ( 二 ) 缺血－再灌注损伤的原因和条件 再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。 ( 三 ) 缺血－再灌注损伤的发生机制 1. 自由基的作用 (1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解) (2) 缺血－再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握) 1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。 (2) 自由基的损伤作用(掌握) 1) 生物膜脂质过氧化增强导致①膜结构破坏──膜的液态性和流动性减弱，通透性增强；②抑制膜蛋白功能──离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；③线粒体功能受损──ATP 生成减少。 2) 细胞内Ca2+超载源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上Na+-K+-ATP酶失活和线粒体功能障碍。 3) DNA 断裂和染色体畸变外面无组蛋白保护的线粒体DNA对氧化应激敏感。 4) 蛋白质变性和酶活性降低自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使酶的巯基氧化。 5) 诱导炎症介质产生自由基可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，激活磷脂酶，脂加氧酶及环加氧酶。 2. 钙超载 (1) .细胞内钙稳态调节 (熟悉和了解) (2) 再灌注时细胞内钙超载的机制 (掌握) 1) Na+－Ca2+交换异常；2) 细胞膜通透性增高；3) 线粒体功能障碍；4) 儿茶酚胺增多。 (3) 钙超载引起再灌注损伤的机制 (掌握)
肠缺血再灌注损伤及缺血预处理实验设计
肠缺血再灌注损伤及缺血预适应处理的干预作用 研究背景： 缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI) 是指各种原因导致组织器官缺血时, 会引起细胞代谢障碍和组织结构出现破坏, 而当血供恢复时, 组织及细胞损伤反而出现加重的现象称为。微血管通透性增加、组织间质水肿、血管调节机制受损及炎症细胞浸润与缺血再灌注所引发的器官功能障碍相关。肠缺血再灌注（intestinal ischemia reperfusion，IIR）损伤是由多种临床情况引起的，如出血性休克、败血症、严重创伤、绞窄性肠梗阻和急性肠系膜缺血等，具有高发病率和死亡率的一种常见临床问题。IIR 会导致不可逆转的组织损伤，血流恢复后通过诱导细胞凋亡、炎症反应及氧化应激又会进一步加重损，严重者还会引起全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），甚至进一步诱发多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。因此，防治肠缺血再灌注损伤是危重病研究领域的重点之一。 缺血预适应（ischemic preconditioning, IPC）是短期缺血应激使机体对随后长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制进行反复的、短暂的、无创伤、无危害的缺血预适应训练，能够激发人体免疫系统的应急机制，产生和释放内源性保护物质（如：腺苷、缓激肽、一氧化氮等，这些物质参与保护心肌和能量代谢）减轻和抵抗随后更长时间因为人体缺血缺氧造成的损伤。故本次研究的目的是探究不同的缺血预处理方法对肠道I / R损伤的可能保护作用。 材料与方法： 1.动物与分组： 中国家兔16只，雌雄各半，随机分为4组，分别为假手术组（只进行开腹手术，辨认肠系膜上动脉，不结扎）；对照组（进行肠系膜上动脉根部夹闭及复灌）；预适应处理A组（先进行缺血预处理，方法为夹闭5min开放5min，循环3次，然后行肠系膜上动脉夹闭及复灌）；预适应处理B组（先进行缺血预处理，方法为夹闭20min开放5min，循环3次，然后行肠系膜上动脉夹闭及复灌）。 2.模型复制： （1）根据文献[3]方法，复制家兔肠缺血再灌注模型，具体如下 家兔经耳缘静脉注射乌拉坦（0. 005 mL/g）麻醉后，仰卧固定于手术台上。腹部正中线自剑
缺血-再灌注损伤的发生机制
一、自由基的作用（一）自由基的概念与类型自由基（freeradical）的化学性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或获得电子（还原），特别是其氧化作用强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，使自由基的生成与降解处于动态平衡；对机体并无有害影响。病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜，进而使细胞死亡。其种类很多，主要包括： 1.氧自由基 2.脂性自由基 3.其它（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）及其前身黄嘌呤脱氢酶（xanthinedehydrogenase，XD）主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常情况下，90％以XD的形式存在，XO仅占10％。1）当组织缺血缺氧时，由于ATP含量降低，离子转运功能障碍，Ca2+进入细胞激活Ca2+依赖性蛋白酶，促使XD大量转变为XO. 2）由于ATP 分解，ADP、AMP含量升高，并依次分解生成次黄嘌呤，故缺血组织中次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放出大量电子，为分子氧接受后产生O-2和H2O2.H2O2在金属离子参与下形成更为活跃的OH.，使组织O-2、OH.、H2O2等活性氧大量增加。 2.中性粒细胞中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄人O2的70％-90％在NADPH氧化酶和NADH 氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratoryburst）或氧爆发（oxygenburst），造成细胞损伤。（三）自由基的损伤作用自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞受到严重损伤，自由基清除剂则可有效减轻缺血-再灌注损伤。自由基具有极为活泼的反应性，自由基一旦生成，即可经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基，形成连锁反应。自由基可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。 1.膜脂质过氧化（1ipidperoxidation）增强：自由基对磷脂膜的损伤作用主要表现在其可与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过氧化，造成多种损害：①破坏膜的正常结构。脂质过氧化使膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外内流增加；②间接抑制膜蛋白功能。③促进自由基及其它生物活性物质生成。形成多种生物活性物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等，促进再灌注损伤；④减少ATP生成。线粒体膜脂质过氧化，导致线粒体功能抑制，ATP生成减少，细胞能量代谢障碍加重。 2.蛋白质功能抑制自由基可使酶的巯基氧化，形成二硫键；也可使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物，直接损伤蛋白质的功能 3.破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。
肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治
肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治 摘要：缺血再灌注损伤是Jennings第一次提出的，是指组织或器官在缺血后紧接着得到血液供应，但是这时血液的供应不利于缺血的组织、器官的功能的恢复，甚至加重了代谢的障碍、结构的破坏。本文的肝脏缺血再灌注损伤是肝脏术后肝功能异常、原发性肝移植无功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等【2】。目前。肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科的研究热点，普遍认为其病理机制是多种机制共同作用的结果，防治主要是缺血预处理、药物预处理和缺血后处理。 1.肝脏缺血再灌注损伤的机制 肝脏缺血再灌注损伤的发生可能有部分原因是由于肝脏缺血过程中的损伤，另一部分原因是当缺血的肝脏得到血流再灌注时产生一系列损伤。研究指出，缺血再灌注使得肝细胞和kuffer细胞、中性粒细胞、肝窦状隙内皮细胞、贮脂细胞等细胞之间发生相互作用【3】。另外，血小板、补体也有参与。活化的细胞释放大量的促炎因子、脂质炎性因子，导致炎性介质反应和细胞的凋亡。损伤会使得肝窦状隙内皮细胞被破坏，肝脏微循环障碍，进而加重肝脏微循环的缺血且导致肝细胞再生受阻【4】。 2.肝脏缺血再灌注损伤与氧自由基 研究指出，氧自由基在肝脏缺血再灌注损伤的时候发挥了较为重要的作用，主要来源于kuffer细胞、中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氢氧根离子、过氧化氢等。氧自由基造成肝细胞损伤的机制主要是：通过对细胞膜磷脂双分子结构中脂质的氧化，改变细胞膜通透性及流动性，从而直接损伤肝细胞；同时氧自由基损伤肝脏血管内皮细胞，特别是肝窦状隙内皮细胞，引起血液中血小板以及粒细胞等在微血管中聚集，阻碍肝脏微循环，氧自由基还可抑制线粒体氧化磷酸化，使肝细胞供能减少。 3.肝脏缺血与细胞内钙超载
第十章 缺血与再灌注损伤
第十章缺血与再灌注损伤 复习提要 一、概念 缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)或称再灌注损伤，是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重、器官功能进一步恶化的综合征。 二、发生原因 凡能引起血流重新恢复而导致组织损伤的因素都有可能成为再灌注损伤的发生原因。 三、影响因素 缺血时间 侧枝循环 对氧的需求程度 电解质浓度 四、发生机制 主要与以下三个方面的因素有关： (一)自由基生成增多 1． 1. 自由基的概念及分类 自由基(free radical, FR)：指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。 氧自由基 (oxygen free radical, OFR): 包括：超氧阴离子（O· 2 ）、羟自由 基(·OH)、单线态氧（1O 2）。O· 2 是其它氧自由基产生的基础。 一氧化氮（NO） 脂性自由基: 是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基（L.）、烷氧自由基（LO.）、烷过氧自由基（LOO.）等。 2． 2. 缺血－再灌注损伤时自由基生成增多的机制 ①通过血管内皮细胞的黄嘌呤氧化酶途径产生自由基 ②激活的白细胞经NADPH氧化酶途径产生自由基 ③线粒体细胞色素氧化酶系统单电子还原生成氧自由基增多 ④体内清除自由基能力下降 3． 3. 正常机体清除自由基的机制: ①抗氧化酶类: 超氧化物岐化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）等。
②抗氧化剂: 维生素E、维生素C、辅酶Q等。 4． 4. 自由基在缺血－再灌注损伤中的作用 ①多价不饱和脂肪酸的过氧化，损伤生物膜 ②蛋白质和DNA分子结构的变化 (二)钙超载 钙超载（calcium overload ）是指Ca2+在细胞内大量积聚。 5． 1. 细胞内Ca2+的稳态调节（homeostasis ） ①Ca2+进入胞液的途径 质膜钙通道:包括①电压依赖性Ca2+通道（VOC）②受体操纵性Ca2+ 通道（ROC）:又称配体门控钙离子通道(ligand gated calcium channel )。 胞内钙库释放通道：包括三磷酸肌醇（IP 3）操纵的钙通道(IP 3 受体通道)、 ryanodine敏感的钙通道。 ②Ca2+离开胞液的途径 Ca2+泵(又称Ca2+-Mg2+-ATP酶)的作用: Na+-Ca2+交换: Ca2+-H+交换: 6． 2. 缺血-再灌注损伤时钙超载的机制 ATP合成减少 pH反常 细胞膜通透性增加 试题 [A型题] 1.以下哪一条不是白细胞浸润引起组织损伤的机制： A.消耗大量ATP，加剧高能磷酸化合物的缺乏 B.机械嵌塞在微循环，引起无复流现象 C.增高毛细血管通透性引起组织水肿 D.释放溶酶体酶，消化组织细胞 E.通过“呼吸爆发”，产生大量氧自由基破坏组织 2.再灌注时组织内白细胞浸润增加的机制可能与以下哪一条无关：Ａ.组胺与激肽的作用 Ｂ.Ｃ3a与Ｃ5a的作用 C.LTB 4 作用 Ｄ.花生四烯酸代谢产物的作用 Ｅ.趋化性炎症介质的作用 3.心肌缺血／再灌注损伤时钙代谢障碍不表现为： A.胞浆钙超载 B.肌浆网摄钙能力下降 C.线粒体钙聚集 D.肌浆网钙聚集 E.线粒体中磷酸钙沉积
缺血后处理减轻肠缺血再灌注引起的肝损伤的机制研究
中华普通外科学文献（电子版）2014年10月第8卷第5期Chin Arch Gen Surg（Electronic Edition），October 2014，Vol.8，No.5 ·370· ·论著·缺血后处理减轻肠缺血再灌注引起的 肝损伤的机制研究 张彬 贺德栋 房祥杰 【摘要】 目的 探讨缺血后处理减轻肠缺血再灌注引起的肝损伤的作用机制，为外科防治 缺血再灌注损伤提供策略。方法 将36只SD大鼠随机分为假手术组（SO组，仅手术显露肠系膜 上动脉）、缺血再灌注组（IR组，阻断肠系膜上动脉60min，再灌注120min）、缺血后处理组（IP组， 阻断肠系膜上动脉60min后行3个循环的灌注30s/阻断30s，再持续灌注117min），每组12只。 建立模型2h后采集各组大鼠动、静脉血及部分小肠、肝组织，检测血肿瘤坏死因子α（TNF-α）、 白细胞介素10（IL-10）、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，测 定血清及肝组织内丙二醛（MDA）、髓过氧化酶（MPO）水平，光学显微镜下观察小肠及肝脏病 理学改变，免疫组织化学法检测肝脏组织中核因子κB p65（NF-κB p65）和缺氧诱导因子1α （HIF-1α）的表达变化。结果 与SO组比较，IR组小肠、肝脏病理损伤加重，肝组织NF-κBp65和 HIF-1α的表达显著升高，血清和肝组织中MDA、MPO水平及血清TNF-α、IL-10、ALT和AST水平升高； 与IR组比较，IP组小肠、肝脏损伤减轻，肝组织NF-κBp65表达下降而HIF-1α的表达显著升高，血 清和肝组织中MDA、MPO水平及血清TNF-α、ALT和AST水平均显著下降，血清IL-10水平增加，差 异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 缺血后处理可以促进抗炎因子的激活，抑制NF-κB信号通 路调控的炎症级联反应，上调HIF-1α的表达，减轻小肠缺血再灌注引起的肝损伤。 【关键词】 缺血后处理；肠缺血再灌注损伤；肝损伤 Mechanism of ischemic postconditioning on alleviating liver injuries after intestinal ischemia reperfusion Zhang Bin, He Dedong, Fang Xiangjie. Department of General Surgery, the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University, Weihui 453100, China Corresponding author: Zhang Bin, Email: binbin801215@https://www.360docs.net/doc/bf4768684.html, 【Abstract】 Objective To investigate the mechanism of ischemic postconditioning on alleviating liver injury induced by intestinal ischemia reperfusion, and to find the prevention and treatment strategy for ischemic reperfusion injury. Methods A total of thirty-six rats were randomly divided into three groups (n=12 in each group), Sham group(only exposing SMA), IR group(clamping SMA for 60 min，reperfusing 120 min), IP group (clamping SMA for 60 min, and three cycles of 30 seconds reperfusion and 30 seconds ischemia, reperfusing 117 min). Levels of MDA and MPO in serum and liver tissues were measured after reperfusion. Levels of arterial blood TNF-α, IL-10, ALT and AST were also measured. The pathological changes of liver and small intestine were observed, and expressions of NF-κBp65 and HIF-1α protein in liver tissues were detected by immunohistochemistry. Results Compared with the SO group, MDA and MPO levels in serum and liver tissues increased obviously in the IR group. TNF-α, IL-10, AST and ALT were increased significantly. While the intestinal and liver injuries were more serious, expressions of NF-κB p65 and HIF-1α were increased obviously. Compared with the IR group, the intestinal and liver injuries and DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2014.05.008 基金项目：河南省卫生厅科技攻关资助项目（201203071）；河南省科技厅科技攻关资助项目（142102310047）； 河南省教育厅自然科学基金资助项目（14A320075） 作者单位：453100卫辉，新乡医学院第一附属医院普通外一科 通讯作者：张彬，Email：binbin801215@https://www.360docs.net/doc/bf4768684.html,
缺血再灌注损伤机制及保护综述
缺血再灌注损伤机制及保护综述 脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展 西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科 710004 薛荣亮 脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIR)。 脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前认识的比较清楚，即 +脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体(包括NMDA 、AMPA和KA 2+2+2+受体)致使细胞膜上的Ca通道开放，引起Ca超载，高Ca可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和 2+DNA的损伤;Ca还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引起细胞坏死。 近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND 常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深入研究。 现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下: 1(基因活化 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现
心肌缺血再灌注损伤的发病机制.
心肌缺血再灌注损伤的发病机制 摘要21世纪是PCI的时代，PCI的发展与推广降低了ST段(STEMI)及非ST抬高(NSTEMI)性心肌梗死患者死亡率[1,2]、缩小了梗死的面积[3]、改善了左室的收缩功能[1,4]，但是这种不断进步发展的PCI技术却不能显现出该技术当初刚用于临床时的降低心肌梗死患者的死亡率。因为研究人员们发现，某些患者就算开通了梗死的冠状动脉相关血管支配的心肌梗死面积却没有如人所愿的大大降低，心肌梗死的面积在开通冠脉后仍然在进展。因为研究人员发现缺血期的心肌在各种因素的作用下已经发生了损伤，心肌的再灌注有可能加重了缺血期心肌的损伤程度，对细胞或者细胞器造成了新的损伤，我们称之为再灌注损伤(reperfusion injury)。本文主要此种损伤的可能发生机制进行综述。 关键词心肌再灌注损伤心肌缺血心肌梗死炎症自由基线粒体渗透性转换孔 一、心肌再灌注损伤病理生理 心肌再灌注损伤（myocardial reperfusion injury）指的是缺血的心肌组织恢复血运后可能对心肌造成的进一步损伤[2,3]。但是缺血再灌注引起的心肌损伤的确切病理生理机制仍没有研究清楚。其中一个很重要的因素就是目前所建立使用的心肌缺血-再灌注模型本身就是一个问题，因为我们知道心肌的缺血分很多种，其中最常见也是最凶险的一类便是ST段抬高型心肌梗死，现流行的线栓建模法被广泛应用，但心肌梗死的过程却没有线栓法阻断冠脉引起的心肌组织坏死及再灌注损伤如此简单，根据欧美国家的指南[4,5]，将心肌梗死分为五型，从这五种分型可以发现简单的结扎、再通冠脉造成的心肌梗死模型也不过是其中分型的一型，其它四型或者更多的类型心肌在缺血及再灌注时发生的确切变化仍然没有研究清楚的，因为我们至今没有发现哪一种干预措施可以非常有效的缩小心肌梗死后心肌坏死的进展。但是自50多年前，Jennings等[6]第一次从犬的缺血后再灌注的心脏组织中发现