艾滋病研究和治疗现状

艾滋病研究和治疗现状

刘光 0070809027

摘要：本文简要介绍了艾滋病的研究历史和现状，对于艾滋病的几种治疗方法的原理和作用机制及其优缺点进行了简单说明，最后列举了几项与艾滋病有关的最新研究成果。

1. 引言： 1981年6月5日，美国亚特兰大疾病控制中心在 Morbidity and Mortality周刊上简要介绍了5例艾滋病病人的病史，第二年，这种疾病被正式命名为艾滋病AIDS（获得性免疫缺陷综合症 Acquired Immune Deficiency Syndrome）。1985年6月，北京协和医院首先报告了中国境内第一例艾滋病病人，患者是一名到中国旅游的美籍阿根廷青年，发病5天后死于北京。1989年,中国发现第一例因性接触而感染的艾滋病人，艾滋病已经由输入型发展为在中国国内传播。

目前，根据世界卫生组织的统计数

据，截止到2007年，全球共有3千3百万

艾滋病病毒携带者和艾滋病患者，并且

从1981年以来已经有2千5百万人死于艾

滋病。中国约有70万艾滋病病毒携带

者。据预测，如果不采取强有力的预防

措施，到2010年，亚洲艾滋病患者和艾

滋病病毒携带者将到达1千万。

艾滋病人数统计数据

1983年，法国巴斯德研究所研究逆转录病毒与癌症关系的病毒学家路克·蒙塔尼埃和 巴尔·西诺西等首次从一位罹患卡波西氏肉瘤的年轻男同性恋艾滋病人的血液及淋巴结样

品中，分离到一种新的逆转录病毒，他们将之命名

为淋巴腺相关病毒（Lymphadenopathy Associated

Virus，LAV）；1984年5月美国国立癌肿研究所生

物医学家罗伯特·加罗也从一名艾滋病患者的活体

组织分离到的病毒，命名为嗜人T淋巴细胞Ⅲ型病

毒（Human T-cell Leukemia Virus-Ⅲ，HTLV－

Ⅲ），并且论证了这种新病毒与艾滋病的病原关

系；加州大学也分离出艾滋病相关病毒（ AIDS-

associated retrovirus，ARV），后来，这三种新

发现的病毒被证明在生物学特性、交叉免疫反应、

免疫印迹法、病毒限定图谱等上基本相同。1986

年，该病毒的名称被世界卫生组织统一为“人类免

疫缺陷病毒”(Human Immunodeficiency Virus)，

即HIV病毒。

从此，科学家开始了研究治疗艾滋病病毒的漫长旅程，但是，直到今天，还没有有效的疫苗面世，各种治疗方法和药物也只能控制艾滋病的发作，但并不能根治艾滋病病毒。

2. 艾滋病病毒作用机制

艾滋病病毒（HIV）是一种反转录病毒，但它有着比其它反转录病毒复杂的多的生命周期，并且HIV可以以一种复杂的方式控制它自身的复制。但它的基因组和其它反转录病毒差不多，有9。7KB长，然而由于它含有很多小的编码蛋白的基因，所以比较复杂。这些蛋白有的负责调控蛋白的合成，有的在感染者体内发现了抗体。HIV含有9个基因，它们翻译后

产生9种一级产物，然后其中的三种蛋白发生分裂最终产生15种蛋白。HIV含gag、pol、env，3个结构基因，gag和pol基因在翻译后被病毒编码的蛋白酶剪切，GAG被剪切为MA

（matrix），CA

（capsid），NC

（nucleocapsid）和p6四个

蛋白，POL被剪切为PR

（protease），RT（reverse

transcriptase），IN

（integrase）三个蛋白，而

ENV会被宿主细胞高尔基体的

蛋白酶（furin）切割为SU

（Gp120）和TM（Gp41）两个

蛋白。另外还有6个调控基

因，其蛋白产物为：TAT

（Trans-Activator of

Transcription），REV （Regulator of Virion protein expression），NEF（Negative Regulatory Factor），VIF（Virion Infectivity Factor），VPU（Viral Protein U），VPR（Viral Protein R）。并且在基因组的5′端和3′端各含长末端序列LTR。HIV LTR含顺式调控序列，它们控制前病毒基因的表达，已证明在LTR有启动子和增强子并含负调控区。

HIV病毒主要感染人类的免疫系统中带有CD4分子的细胞，包括辅助T细胞，巨噬细胞和树突状细胞等等。细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介导使毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。HIV感染会降低CD4+细胞数，可至低于200个/ml，使感染者的免疫系统严重受损，导致其它病原体的感染不能控制，最终死亡。

3. 艾滋病的治疗

对于艾滋病的治疗主要为抗逆转录病毒药物，1987年第一个逆转录抑制剂－核苷类药物齐多夫定首先应用于临床。逆转录酶抑制剂（Reverse Transcriptase Inhibitors, RTIs）包括核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂，前者是dNTP的类似物，在细胞内转化为三磷酸衍生物，与HIV的Reverse Transcriptase的亲和力强于正常的底物，这些类似物不能进行DNA链的延伸，从而抑制DNA合成，达到治疗目的。而后者与病毒RT的催化活性位点的P66疏水区域结合，改变蛋白构象，从而抑制其活性。

1994年肽底物类似物类蛋白酶抑制剂问世，这类化合物主要以氢键方式与蛋白酶的Asp25,GLy27,Asp29残基相互作用，与蛋白酶活性中的氨基酸残基形成立体相互作用，从而抑制蛋白酶的活性，致使HIV在被感染的细胞中产生不成熟的、不具有感染性的病毒颗粒，从而达到使病毒不能正常装配，抑制HIV目的。但这类药物有比较明显的副作用，并且易产生抗药性，价格也比较昂贵。

1995年，美籍华裔何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”，联合应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂－高效抗逆转录病毒疗法（HAART）进行治疗。最常用的治疗方案为2种核苷类逆转录酶抑制剂加1或2个蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂；或3种核苷类逆转录酶抑制剂，全面阻止病毒复制的过程，降低HIV-1中单个点突变的可能性，从而延缓耐药性。

2003年，结合或进入抑制剂类药物出现，如恩夫韦地（Enfuvirtide），马拉维若 (Maraviroc)等，这类药物可以阻止病毒和细胞的结合，从而阻止病毒进入细胞，这样HIV 就不能够感染细胞和免疫系统了。这类药物的工作原理是它们能够结合到CD4细胞表面的 CCR5或CXCR4受体蛋白或者是HIV病毒表面的gp120或gp41蛋白，HIV为了结合细胞，必须使

它的外衣蛋白结合到CD4细胞表面蛋白。这类药物通过结合这些蛋白从而阻止它们的结合，进一步阻止HIV的感染。

2007年，科学家又把目光集中在了HIV的另一个生命过程中，于是出现了整合酶抑制剂类药物，比如Raltegravir，Truvada等。这类药物能够阻断整合酶的作用，HIV在复制过程中，需要整合酶将整个的病毒基因组注射到宿主细胞中，整合酶的结构和作用机制目前还不是很清楚。整合酶抑制剂可以抑制整合酶的活性，从而达到治疗的目的。

4. 艾滋病治疗研究近期进展

今年2月，洛杉矶加利福尼亚大学的罗纳德·光安使用基因疗法治疗艾滋病的最大型试

验取得了重大进展.这次试验过程的高级阶段的数据表明，HIV是有效的。这种基因疗法有可能治愈艾滋病，并代表该领域取得了重大进展，今后可能被研制成临床用药。”

今年3月，明尼苏达大学研究小组在3月5日出版的新一期英国《自然》杂志上报告说，他们在以雌猴为对象进行的实验中发现，月桂酸单甘油酯（GML）可以有效帮助雌猴避免感染猴免疫缺陷病毒。这是一种常用于食品和化妆品中的廉价化合物，可以帮助猴子阻断猴免疫缺陷病毒的传播。这一发现有望为人类预防艾滋病病毒感染提供新方法。

今年4月，Nature报道了美国纽约洛克菲勒大学的迈克尔?纳森兹维革教授的最新研究成果，他们在一些“长寿”的艾滋病患者身上寻找提供天然免疫力的抗体。这些患者同HIV 一起共存了20多年，其间没有出现任何发病迹象，是天然免疫力让这些病人躲过了HIV的攻击。 利用这些“长寿”的艾滋病患者体内产生的几个抗体制造的一种疫苗能够阻止HIV感染人体细胞。

5. 总结和展望

也许在近30年前当科学家首次发现艾滋病的时候，不会想到它会成为今天这样的一个世界性大难题。经过这些年的发展，已经有2500万人死于艾滋病，并且目前还有3300万人已经感染HIV，在我国，艾滋病携带者也以每年30％的速度疯狂发展。不过，我们应该还是可以看到，随着各国政府的重视，这条增长曲线在逐步变的平缓，并且，越来越多的治疗药物也出现在了市场上。随着科技的发展，以及人类采取的积极的应对方式，可以说，我们最终一定会战胜艾滋病的。

6. 参考文献

瞿虹 （2003） 艾滋病治疗药物及研究进展。 天津药学 第15卷第4期

Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. (2008) Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N. Engl. J. Med. 359 (4) 339–354.

Johannes F. Scheid，et al. (2009) Broad diversity of neutralizing antibodies isolated from memory B cells in HIV-infected individuals. Nature 458, 636-640

Ronald T Mitsuyasu, et al. (2009) Phase 2 gene therapy trial of an anti-HIV ribozyme in autologous CD34+ cells. Nature Medicine 15, 285–292

Qingsheng Li, et al. (2009) Glycerol monolaurate prevents mucosal SIV transmission. Nature 458, 1034-1038