骨移植替代材料

骨移植替代材料——国外专家讲座

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2011年中华医学会第十三届全国骨科学术会议暨第六届国际学术大会（COA）在北京国家会议中心隆重举行。在12月4日早晨的教程讲座上，德国柏林创伤中心Michael Wich教授应邀作了题为“骨替代材料在创伤骨科的应用”的报告，深入浅出地阐述了骨与骨替代材料移植的原则和理念，对临床有很好的指导意义。作为报告翻译，我有义务将它整理出来，为提高创伤骨科的学术水平尽微薄之力。

自1862年Jobi MeeKren冒教会之大不韪，利用犬颅骨为一名颅骨缺损士兵进行移植修复，至第一次世界大战前后受到世人公认，骨及骨替代物移植技术发展至今已有200多年历史，成为临床上治疗骨缺损的重要手段，并得到广泛应用。在欧洲，骨移植替代材料的应用呈逐年增加趋势，2010年就超过50万例。应用的移植物材料品种也越来越多，包括自体骨、同种异体骨、异种骨、人工合成骨、脱钙骨基质和骨形态发生蛋白（BMP）等。不过，应用最多的依然是自体骨移植，所占份额几乎达到2/3。

在创伤骨科临床实践中，常常遇到结构性骨缺损,骨折塌陷的关节面复位后会遗留软骨下骨缺损，还有骨折愈合不良和萎缩性骨不连等。这些情况均需要移植骨骼或骨骼替代品进行治疗。至于如何重建骨骼，促进骨愈合，则要遵循所谓“钻石法则”[1]，即从4个基本要素出发加以考虑：①骨传导基质，系提供间充质干细胞迁移、黏附和增生的基质，为血管长入和新骨形成提供支架；②骨诱导因子，包括BMP、肿瘤生长因子（TGF）-β、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等，能够刺激原始、未分化的多能干细胞向成软骨细胞或成骨细胞分化，形成新骨；③成骨细胞，包括骨原细胞（成骨细胞或骨祖细胞），一旦植入合适的环境，就能够直接形成新骨；④稳定的生物力学环境，有助于将自然的生物力学应力传递到周围的正常骨结构上，增强植骨部位对内固定物的把持力，满足力学支撑的要求。

自体骨基本上具备上述4个基本条件，移植3～6个月之后便可以完成骨的爬行替代、再生和塑形。因此，自体骨移植一直被认为是植骨的金标准，临床上进行植骨手术首选自体骨。问题是，自体骨取材有限，切取供移植的骨骼时难免增加失血量，延长手术时间，给病人增加痛苦，供区部位还会有一定的不适，甚至出现并发症。正是这些固有的缺陷，使自体骨移植在临床的应用受到一定限制，迫使人们去寻找并应用其他替代材料，以满足临床治疗的需要。

目前，临床上用于移植修复骨缺损的材料包括自体骨、同种异体骨、异种骨和人工合成骨。各种材料的特性不一，论及优势和缺点，则各有千秋。自体松质骨和皮质骨都具有良好的骨诱导能力、成骨能力和骨传导作用，但皮质骨的生物力学性能略高一筹；自体骨髓虽然也有很好的成骨和骨诱导能力，但缺乏骨传导能力和生物力学性能。它们各自具有不同的适应证

和应用条件。同种异体骨虽然来源比自体骨丰富一点，但也不是没有限制，因为必须考虑供体状况，要严格防止疾病，特别是血清型肝炎、艾滋病等的传播和交叉感染；另外，异

体骨不含成骨细胞，诱导成骨的能力也比自体骨逊色。异种骨来源丰富，易于获得和加工储存，作为植骨生物材料有着巨大的潜在价值。然而由于种属间抗原差异，存在免疫排斥反应，异种骨应用受到较大限制。目前临床应用的异种骨是以牛、猪等动物骨为原料，经过加工处理后去除或减少异种骨的抗原性，从而减少骨移植所引起的排斥反应。显然，异种骨既没有成骨细胞，也不具备诱导成骨的生长因子。人工合成骨是指利用生物活性材料或化工合成技术制造的骨的替代品或者骨折固定材料，主要有高分子合成材料如聚甲基丙烯酸甲酯、高密度聚乙烯、聚砜、左旋聚乳酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、液晶自增强聚乳酸、自增强聚乙醇酸等，无机材料如羟基磷灰石、硫酸钙复合物、钙铝陶瓷、生物活性玻璃和氧化铝生物陶瓷等。人工合成骨能支持骨组织形成，但不能诱导骨组织生成。人工合成骨的理化、生物性能及降解能力均远不及天然骨。

目前临床上可供选择的骨移植替代材料种类繁多，特性不一，如何正确使用是创伤骨科医师面临的实际问题，值得讨论和推敲。要想取得满意的治疗效果，实施骨移植必须具备几个基本条件：①植骨部位骨床活性良好；②植骨部位周围软组织床活性良好；③在没有感染的内置入物的一侧植骨；④内固定稳固；⑤治疗骨折的接骨方法得当；⑥植骨部位生物力学载荷适当。具体选用哪种骨替代材料进行移植，主要考虑以下4个方面：①固定的力学稳定性；

②骨折部位血供；③骨缺损范围和大小；④骨折愈合状态。

如果骨折固定足够稳固，周围软组织及骨床的血供未受到破坏，骨缺损也很有限，只是存在骨折延迟愈合问题，治疗上就需要设法促进骨的诱导成骨。在这种情况下，可以使用BMP-2或BMP-7。例如，1例青年男性右股骨转子下骨折病人经髓内钉固定，但小转子分离、没有复位；术后12个月骨折仍然没有愈合，但固定的髓内钉没有松动，内固定依然有效；于是再次手术，在骨折部位，包括分离的小转子外侧植入BMP，结果术后6个月骨折完全愈合（图1）。

如果骨折部位的软组织及骨床的血供未受到破坏、骨缺损有限、骨折本身的愈合能力正常，而骨折的力学稳定性存在问题，治疗上就需要植入具有骨传导性的替代材料以增加骨折的生物力学稳定性，可以使用羟基磷灰石、磷酸三钙骨水泥、硫酸钙骨水泥等合成人工骨。遇到骨质疏松性骨折时，治疗上需要增加骨量，增强骨骼与内置入物的界面，加强骨骼对内置入物的把持力，增加对压缩的抵抗能力及内植入物的抗拔出力。例如，一例86 岁女性病人，左桡骨远端骨折向背侧成角移位，行切开复位背侧钢板内固定；由于骨质疏松，骨折后干骺端骨质压缩，复位后出现空隙，遂以人工骨填充；术后骨折愈合，拆除内固定钢板，桡骨关节面没有发生塌陷（图2 ）。

对于老年人常见的股骨转子间骨折，为了加强股骨头对髋螺钉的把持力，也可以使用人工骨增加固定的稳定性，确保骨折愈合。方法是在转子间骨折复位后用髓内钉固定，采用空心髋螺钉锁定。固定到位后，将磷酸钙骨水泥调成糊状，装在注射器内，然后针头与髋螺钉空心管相连，注入骨水泥。结果显示骨水泥从螺钉头部侧面的孔进入周围骨缝隙里，固化后大大增加了螺钉和股骨头骨界面嵌合力，固定的稳定性因而得到增强，骨折顺利愈合，避免发生内固定失效（图3）。

骨质疏松性股骨颈骨折是否也可以采用类似方法增加固定螺钉的稳定性，人们进行了一些研究。体外研究表明，用这种方法处理后，螺钉在股骨头内的把持力均得以加强，固定的稳定性明显增加。然而，临床研究结果却并不尽然。Mattsson等［2］报道对118例60～98岁股骨颈骨折病人行闭合复位2枚空心钉内固定治疗，随机分成两组（实验组58 例，在空心钉周围注射磷酸钙骨水泥；对照组60例，单纯用空心钉固定），结果显示除研究期间死亡24例外，得到随访的实验组有44例，其中20例再次手术；对照组有50 例，其中再次手术者14例(P =0.1)。再次手术的原因包括复位丢失、骨不连或股骨头缺血坏死。在疼痛和肌力方面，两组没有明显差异；在某些日常活动方面，术后头几周内实验组稍好于对照组，但在以后随访中两组没有差异。作者因此推

断，用骨水泥加强组的再手术率比较高，仅在早期康复中略有优势，因此不值得推荐。

如果除了血运未受破坏之外，骨折固定的力学稳定性有问题，骨缺损范围大，骨折还没有愈合，在这种情况下，治疗上需要同时解决骨传导、骨诱导和生物力学稳定性问题，在植入异体骨的同时，还要加入BMP-2或BMP-7，以诱导成骨。例如，1例股骨下端骨折，经切开复位顺行髓内钉固定、髂骨植骨；术后发生感染，反复清创，最后切除感染的骨段，导致股骨节段性缺损，用抗生素骨水泥填充，用外固定支架固定；3 个月后感染迹象消失，拆除外固定支架，进行最终治疗：取大段异体骨，髓腔内充填万古霉素，再水化后用逆行髓内钉固定在缺损位置，外侧再用一块锁定钢板加固，3 个月后可见骨痂生长，术后8个月骨痂生长满意（图4）。

总之，除了自体骨之外，现有的骨替代材料均存在某些缺陷，不能完全满足临床治疗的需要。未来的骨替代材料应当是优势的组合，不仅有骨传导基质，又有能促进骨愈合的各种生长因子，载有能够成骨的基质干细胞，接受BMP的刺激；既有很高的生物力学稳定性，又能够完全降解和整合。随着生物医学工程技术的发展，新型骨替代材料的问世值得期待。