华法林的作用机制与临床药物学
华法林的作用机制与临床药物学
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一、作用机制
华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S 的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。
结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。
负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。
华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。二、华法林的药代动力学
华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。华法林口
服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。华法林的半衰期36～42h，在血浆中主要与白蛋白结合。
胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。
华法林在肝脏蓄积，几乎完全通过肝脏代谢清除，但两种异构体的代谢途径不同，华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。
老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。可能由于华法林的清除减低的缘故，大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。
华法林的剂量反应关系变异很大，受许多遗传和环境因素的影响，这些因素影响华法林的吸收、药代动力学和药效学。
遗传因素方面：(1)编码负责华法林S异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素P450 2C9的基因变异，单独这些基因的多态性就可以导致个体华法林的需要量降低，并且这些基因突变也与临床不良反应增加有关；(2)有个体存在遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果，这些个体华法林受体的亲和性发生改变，需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝效果；(3)因子IX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IX选择性地显著下降，而凝血酶原时间(PT)并无明显延长。因子IX活性降低到正常的大约1%～3%，而其他VK依赖性凝血因子降低到正常的30%～40%，已经报道了因子IX肽原编码区两个不同的错义突变，在人群的出现率约为不到 1.5%，表现为华法林介导的选择性的因子IX活性明显下降。
环境因素如药物、食物和疾病状态都可以影响华法林的药代动力学。技术上的因素也影响剂量反应关系，如实验室测试和报告的准确性、病人依从性等。
有些药物如消胆胺通过减少华法林的吸收，降低华法林的抗凝效果。肝酶抑制剂通过降低华法林的代谢和清除增强其疗效，而肝酶诱导剂减低华法林的效果，如胺碘酮通过抑制肝脏S和R异构体的代谢增强华法林的效果，而苯巴比妥盐类通过诱导肝酶增加华法林的代谢，降低其抗凝效果。药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成或者增加其清除影响华法林的药代动力学，也可通过干扰其它止血环节影响华法林的抗凝效果。二代和三代头孢霉素通过抑制VK的循环转化，甲状腺素通过增加VK依赖性凝血因子代谢，两者都增强华法林的抗凝效果。水杨酸>1.5g/日可能通过干扰P450酶增强华法林的抗凝效果；肝素增强华法林的抗凝效果，但在治疗剂量范围内，仅轻微延长PT。一些广谱抗生素，尤其在节食的患者可以增强华法林的抗凝效果。
阿司匹林、非甾体抗炎药物和大剂量青霉素通过抑制血小板功能增加华法林相关出血的危险性。阿司匹林和非甾体抗炎药导致胃粘膜糜烂，增加上消化道出血的可能性。高强度(INR3.0～4.5)华法林治疗期间服用大剂量阿司匹林显著增加临床严重出血的风险，但小剂量阿司匹林(75～100mg/日)与中等强度或者低强度华法林同时使用也会增加出血的发生率。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法林的疗效。绿叶蔬菜和添加VK降低华法林的抗凝效果，而进食减少尤其存在脂肪吸收障碍者，华法林的抗凝效果增强。肝功能不全者VK依赖性凝血因子合成减少，对华法林更加敏感；而高代谢状态，如发热和甲亢通过消耗凝血因子也增强华法林的抗凝效果。
为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK 的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。
华法林与其它药物的相互作用举例：
广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝药物的疗效；
抗血小板药物可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；
水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法林的浓度增高，作用增强；
水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法林的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；
巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法林的代谢，使其作用减弱；
口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法林的作用减弱。
华法林的抗凝效果(药效学)
华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII 和蛋白C的半衰期短(6～8h)，应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT(INR)主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。实际上直接检测凝血酶原更能体现华法林的抗栓效果。
增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症。
抗凝作用(INR延长)一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72～96小时，因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。
急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类(最好维持INR于治疗范围两日以上)，以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。
三、华法林的监测
外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子(因子III)与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X(因子Xa)激活凝血酶原(因子II)变成凝血酶(因子IIa)。华法林主要影响外源性凝血系统，因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间(PT)来反映抗凝的效果和调整剂量。
PT检测是在体外将类似组织因子的试剂(包括Ca2+离子)加入到血浆中(不含组织因子和Ca2+)，启动外源性凝血系统，观察血浆凝固的时间，此时间(PT)代表的是血浆外源性凝血系统的活性。
由于PT检测过程中使用的试剂的促凝活性不同，因此同一份血浆使用不同试剂检测，得出的PT值不同，无法进行比较。临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶(试剂)的促凝活性(敏感性)；PTR为受试者PT与平均正常血浆PT的比值。
采用标准化了的PT(INR)来反映抗凝的效果，使得同一份血浆使用不同敏感性试剂检测得出的结果相同，临床便于比较。但每一批试剂必须标出它的ISI，这样才可以据此计算出INR。
高敏感试剂的ISI接近1，PTR大致相当于INR；使用低敏感试剂测定结果轻微的误差就可能使得计算结果变化很大，因此，临床推荐使用高敏感、ISI接近1的试剂。College of American Pathologists推荐INR测定中至少使用中度敏感(ISI<1.7)的凝血活酶试剂，并且ISI需要经过当地实验室仪器校正(local ISI)。
平均正常血浆PT的测定非常重要，一旦存在误差必然影响到INR结果，尤其当使用不太敏感的试剂时。平均正常血浆PT应使用同一批试剂在同一台仪器上测定。血浆抗凝剂枸橼酸的含量也影响INR测定结果，血浆枸橼酸含量越高INR就越高。使用3.2%浓度的枸橼酸和尽量将试管充满，以减少对INR的影响。
INR不但用来监测华法林用药，有报道显示，INR还能很好地反映肝病患者凝血功能损害的情况。
四、华法林的用药和剂量调整
中国人华法林的初始剂量建议为3mg，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0；大于75岁的老年人和出血的高危患者，初始剂量应从2mg开始，每天一次口服，目标INR可以调低至1.6～2.5。
不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。
应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应证，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得
当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，但试验证明这种方法效果不好，也不是绝对安全。
对于住院患者，第1和第2次服用后没有必要查INR，第3次服药后开始每日测定INR，如果连续2日INR在治疗范围(TTR)，改为每周2次，1周后如果INR稳定，即可过渡到每4周1次。开始每日测定INR的目的是及时调整剂量，尽快使INR达到治疗范围。
对于门诊患者，用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法林剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围)，每4周查1次INR。
增加监测次数或者配合床旁(POCT)仪器患者自测(PST)INR，可能会增加INR在目标范围的百分比；如果INR不稳定应增加监测的次数，同时寻找原因。
如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5～1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5～4.0，可以暂时不调整剂量，3～7天再查INR。INR测定也不宜过勤。
许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。老年人患病和同时用药的情况较多，出血的风险也大，可适当增加监测的密度。
华法林的剂量范围
华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗比较窄。房颤抗栓治疗研究发现，INR小于2.0，脑卒中明显增加；如INR小于1.5，则华法林几乎无效。多数情况下华法林不与其他抗栓药物合用，抗凝强度维持目标INR于2.5(范围2.0～3.0)。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加。
ACCP推荐非瓣膜病性房颤预防发生血栓栓塞，静脉血栓栓塞的预防和治疗，生物瓣换瓣，主动脉机械瓣换瓣，目标INR为2.5，范围2.0～3.0。对于二尖瓣部位的机械瓣，ACCP 推荐维持INR 2.5～3.5，如合并房颤或者仍然发生血栓栓塞者，还要加用阿司匹林。
固定小剂量华法林(1mg/日)单用或者与阿司匹林合用预防房颤发生脑卒中无效。对于急性心肌梗死患者，如为外周动脉或静脉血栓栓塞的高危病人，如前壁心肌梗死、严重左室功能不全、充血性心力衰竭、周围动脉或肺动脉血栓栓塞病史、二维超声发现心室内附壁血栓和房颤患者，建议采用华法林预防静脉血栓栓塞，目标INR为2.5(2.0～3.0)。对于急性冠状动脉综合征预防再发生心血管事件(二级预防)，两项随机试验研究显示高强度华法林(INR 3.0～4.0)比阿司匹林更有效，至少与中等强度华法林(INR 2.0～2.5)加阿司匹林一样有效和安全，而低强度华法林(INR 1.5～2.5)与阿司匹林合用并不比单用阿司匹林更好。在高危男性(一级预防)，低强度华法林(INR 1.3～1.8)单用或与阿司匹林合用能有效预防发生心肌梗死。
对于DVT的一级预防，固定小剂量的华法林(1mg/日)对于中高危患者无效；低危患者如预防留置导管血栓形成，固定小剂量华发林的效果有争议或者不肯定。对于DVT的二级预防，近来有研究显示，常规抗凝(INR2.0～3.0)6个月以后接着使用较低剂量（目标INR 1.5～2.0）的华法林，与安慰剂比较对于DVT的长期预防有效。但另外一项研究显示，INR1.5～2.0对于DVT的二级预防效果不如INR 2.0～3.0。
维持同样INR水平需要的平均华法林剂量在中国人和西方白种人有差别。白种人平均维持剂量约为5mg/日左右，推荐的起始剂量为平均维持剂量，即5mg/日；我们的研究发现，中国人群华法林抗栓维持INR 2.0～3.0的平均维持剂量为3.45mg/日，中国人推荐的起始剂量3mg/日。对于中国人瓣膜病换瓣术后和非瓣膜病性房颤合适的INR范围一直存在争论，争论的主要原因在于缺乏可靠的随机对照研究结果。我们的在700余例口服华法林，平均随访3年多的观察性研究发现，维持INR在2.0～3.0对于中国人安全性完全可以接受。至于中国人群是否较低的INR水平就能有效预防血栓栓塞需要进一步的研究或者需要等待大规模随机试验的结果。
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华法林治疗指南
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT 值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR 在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林4～5mg／d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年
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华法林的作用机制与临床药物学 From: 网络 一、作用机制 华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。 结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。 负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。二、华法林的药代动力学 华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。华法林口服
华法林的临床应用
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。 本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为1 00%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴
患者服用华法林注意事项(终审稿)
患者服用华法林注意事 项 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
沈阳军区总医院 服用华法林注意事项须知 一、国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、请您严格按照医嘱服药。华法林以初始剂量连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。目标INR数值在2.0－3.0之间(我国参考标准为1.8-2.5)，但也会因个体情况不同而有差异。 2、达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整，或每四周检测一次。 二、饮食注意事项 1、能降低药效的食品（可使INR值降低的）：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。按干燥食物折算每100g食物维生素k的含量(mg):香菜（5.28）、菠菜（4.40）、韭菜（4.36）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡萝卜（0.80）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、牛乳（微量）。服用华法林期间，这些食物使用应尽量稳定。 2、能增强药效的食品（可使INR值升高的）:如鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，您有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 三、合并用药注意事项 1、增强华法林药效（可使INR值升高的）：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、维生素E、磺胺类、别嘌呤醇，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。
最新华法林的临床应用
华法林的临床应用
华法林的临床应用 北京大学人民医院心内科许俊堂胡大一 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K （VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经血栓的清除。 2．药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。
胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。
服用华法林期间的饮食注意事项
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林就是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后与具有脑卒中高危因素的房颤患者,它就是一个既便宜又有效的抗凝药,但华法林的饮食配伍很有讲究,值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜(菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜)及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K,每100克蔬菜中维生素K含量为:菠菜380毫克,深绿叶生菜315毫克,包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物,均可影响华法林的疗效,但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物,而就是需要在维持饮食相对平衡的前提下,注意适当减少摄入富含维生素K的食物(成人的维生素K 每日摄取量为65～80微克),更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入(例如洋葱具纤溶活性,1天不应超过60克)。毕竟蔬菜、水果可以提供其她营养成分,对整个机体的健康就是必要的。因此,为了维持华法林抗凝疗效的稳定,患者有必要保持饮食结构的相对平衡,服药期间不要随意调换蔬菜的种类与数量。 其实,除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外,也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素与腹泻时,破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少,造成凝血时间延长,容易造成维生素K的缺乏,这时如果使用华法林,也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议:大蒜、木瓜可增加华法林钠效果,应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定,最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子,例如:凡菜红叶,鳄梨,椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮(脱皮黄瓜不就是)、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶(茶不就是)、绿芜菁或水芹。
华法林药效的影响因素
华法林药效的影响因素 作者:韩凌荣来源:维普更新时间:2009年08月24日 华法林(warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，因其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。 维生素K的还原形式KH：通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X氨基末端谷氨酸残基的1．羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。而华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH：的形成，从而抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，预防血栓脱落和栓塞的发生，最终有利于血栓的清除。除此之外尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。它的抗凝作用能被低剂量的维生素K。拮抗。维生素K，在肝脏中的蓄积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K，治疗(通常>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在1周内引起华法林抵抗。 华法林作为临床上常用的抗凝药物，临床常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)作为其抗凝监测指标。患者使用华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右，又易受其他因素影响血药浓度，治疗窗很窄，即使很小的剂量一反应变化也可能导致血栓或出血。因此如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 影璃药效的因素-遗传因素 华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的5～8倍，因此研究S．华法林的代谢更有临床意义。S-华法林主要由CYP2C9代谢。肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。细胞色素P4502C(CYP2C)不但主导维生素K依赖性凝血因子的生成，而且是香豆素类抗凝药物(华法林)的作用靶点。CYP2C9等位基因(CYP2C9幸1，CYP2C9辜2，CYP2C9木3和cYP2C9幸4)的多态性可以影响个体对华法林的敏感性，以及在抗凝治疗的过程中出血的危险性¨。31。此外，与华法林的用药剂量密切相关的两个等位基因分别为CYP2C9木2，CYP2C枣3。致使s-华法林代谢速度存在显著差异。给药量应因人而异。有研究发现维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORCl)启动子区．1639G>A的多态性与华法林临床用药剂量有关。载脂蛋白E(ApoE)多态性与华法林剂量之间有着密切关系。维生素K是从小肠中吸收，然后通过ApoE转运至肝脏中清除，ApoE在吸收脂溶性维生素K中起了重要的作用。另一份研究也说明了ApoE基因多态性与华法林的疗效关系，多元线性回归分析提示ApoE基因多态性与华法林的剂量差异有关。大量的研究证实ApoE基因多态性对华法林疗效有一定的影响，但同时这些研究之间也存在相互矛盾的结论，其结果有待于进一步的大样本、多种族间的比较研究。此外还发现多药耐药基因(MDRI)、1一谷氨酰羧化酶(GGCX)、内质网伴侣蛋白(CALU)、蛋白C基因多态性与华法林的临床剂量有关。 华法林临床疗效和不良反应的个体差异涉及药代动力学和药效动力学相关基因，如CYP2C9、CYP2A6、MDRl、VKORCl、血浆蛋白等。而此相关性在临床治疗及不同人种中的意义有待于进一步深入阐明。 因此华法林的剂量应因人而异，最低剂量和最佳剂量需要根据基因类型进行调整。随着新技术的不断完善，以及目前个体化用药基因芯片的研发，相信不久华法林可以实现治疗学上量体裁衣式的个体化用药的飞跃。 影响药效的因零——药物的相互影响
影响华法林药效的食物及药物
影响华法林药效的食物 及药物 LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】
影响华法林药效的食物及药物 华法林是瓣膜置换术后患者的常用药物，其作用原理为华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%～99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），得到化验结果请及时与您的医生取得联系，决定是否需要调整药物用量。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。以下为常见食物药物对华法林药效的影响： 一、增强华法林抗凝作用 西药 1.影响维生素K吸收：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、液状石蜡、考来烯胺等。 2.与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。 3.抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯类抗生素 单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、
三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。 4.增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。 5.干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明 前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛）等。 6.其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。 心血管药降脂药NSAIDs抗癌药激素 胺碘酮辛伐他汀阿司匹林氨甲喋呤维生素A 地高辛氟伐他汀吲哚美辛氟尿嘧啶维生素E 奎尼丁洛伐他汀对乙酰氨基酚（>1-2 周） 环磷酰胺甲状腺素 普萘洛尔吉非贝齐吡罗昔康异环磷酰胺他莫昔芬普罗帕酮非诺贝特保泰松替加氟氟他胺苯扎贝特羟基保养松鬼白乙叉甙同化激素 氯苯丁酯托美丁钠 考来烯胺舒林酸 抗菌药物其它 阿奇霉素头孢哌酮磺胺甲噻二唑奥美拉唑奎宁 红霉素拉氧头孢磺胺苯吡嗪西咪替丁流感疫苗罗红霉素头孢呋辛酯磺胺异哑唑扎鲁司特水合氯醛克拉霉素头孢氨苄伊曲康唑可待因右旋丙氧芬
华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两
服用华法林期间的饮食注意事项(终审稿)
服用华法林期间的饮食 注意事项 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。 服用华法林注意事项 华法林为瓣膜置换术后必须服用的抗凝药，使用时应严格按照医师的要求服用，在没有弄清之前，应经常咨询医师。 1.当发生血栓、呕血、鲜血或柏油样大便、、痰中带血、紫癜、胸痛、骨盆痛、头痛、眩晕、轻微创伤后长时间出血或的任何症状（尿色变深,皮肤瘙痒,黄疸,大便颜色变浅，陶土色）应立即停药与医生联系。 2.每天同一时间服药，没有医生的许可不应改变药物的剂量和品牌，如漏服了一次药需尽快补上，但不应为了弥补而加大剂量。 3.服药期间没有医生的许可不要擅自服用其他药物，包括阿司匹林和感冒药。这些药物会干扰华法令的作用，对健康造成危害。 ４.疫苗使抗凝的效果增加,在接种疫苗一个月内要检查是否有出血现象。 5.发热、气候热、营养不良、腹泻可以使凝血时间延长引起出血。
服用华法林患者应注意食物药物的相互作用
服用华法林患者应注意食物、药物得相互作用 (1)与本品合用能增强抗凝作用得药物有：①与血浆蛋白得亲与力比本品强，竞争结果游离得双香豆乙酯增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯(安妥明)、磺胺类药、丙磺舒等；②抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑(灭滴灵)、西咪替丁等；③减少维生素K得吸收与影响凝血酶原合成得药物，如各种广谱抗生素、长期服用液状石蜡或考来烯胺(消胆胺)等；④能促使本品与受体结合得药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍；⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显得药物，如大剂量阿华法林药片司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等；⑥此外能增强抗凝作用得药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪(diazoxide)、丙吡胺(disopyramide)、口服降糖药、磺吡酮(抗痛风药)等，机制尚不明确；⑦肾上腺皮质激素与苯妥英钠既可增加，也可减弱抗凝得作用，有导致胃肠道出血得危险，一般不合用；⑧不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致重危出血。 (2)与本品合用能减弱抗凝作用得药物：①抑制口服抗凝药得吸收，包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特(导眠能)、甲丙氨酯(安宁)等；②维生素K、口服避孕药与雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ得合成。 增加华法林作用得药物： 阿司匹林、阿嘌呤醇、乙胺碘呋酮、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎贝特、羧基尿苷、塞 内克西、克拉霉素、水合氯醛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢甲肟、头孢美唑、头孢哌 酮、头孢呋辛酯、甲氰咪胍、左氟沙星、氯苯丁酯、可待因、环磷酰胺、右旋丙氧芬、 右旋甲状腺素、地高辛、双硫醒、红霉素、鬼白乙叉甙（dài）、降脂异丙酯、非普拉宗、氟康唑、氟尿嘧啶、氟她胺、氟伐她汀、吉非贝齐、格里沙星、消炎痛、流感疫 苗、α及β-干扰素、异环磷酰胺伊曲康唑、酮康唑、洛伐她汀、美托拉宗、氨甲喋呤、灭滴灵、咪康唑（及其口服凝胶剂）、拉氧头孢、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、羧基保养松、吡氧噻嗪、扑热息痛连续用一只两个星期后作用会显示） 保泰松、氯胍、苯丙酰苯心安、心得安、奎宁、奎尼丁、罗红霉素、辛伐她汀、磺胺 异哑唑、磺胺甲噻二唑、复方磺胺甲基异哑唑、磺胺苯吡嗪、苯磺唑酮、磺氯苯脲、 苏灵大、（促蛋白合成及促雄激素）甾体类激素、三苯氧胺、替加氟、四环素、氯噻 苯氧酸、荷赛停、曲格列酮、扎鲁斯特、维生素 降低华法林得药物： 硫唑嘌呤、巴比妥类、卡马西平、利眠宁、氯噻酮、邻氯青霉素、环孢菌素、双氯青 霉素、双异丙吡胺、灰黄霉素、异烟肼、乙氧萘青霉素、巯[qiú]基嘌呤、美沙拉嗪、 邻对滴滴涕、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、罗福克西、丙戍酸钠、安体舒通、氯 哌三唑酮、维生素C。部分草药可增加华法林钠效果：例如银杏（银杏叶）、大蒜（作用机制不清楚），当归（含香豆素），木瓜（作用机制不清楚）或丹参（降低华法林钠清楚）。A、维生素E 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶（苋菜），鳄梨（热带水果），椰菜（卷心菜、洋白菜）、芽菜（香椿芽苗菜、荞麦芽苗菜、苜蓿芽苗菜、花椒芽苗菜、绿色黑豆芽苗菜、相思豆芽苗菜、葵花籽芽苗菜、萝卜芽苗菜、龙须豆芽苗菜、花生芽苗菜、蚕豆芽苗菜等）、包心菜（卷心菜、洋白菜）、油菜籽油、合掌瓜（佛手瓜）、叶虾夷葱、芫荽籽（香菜籽）、黄瓜皮（脱皮黄瓜不就是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不就是）、绿芜菁（蔓菁、诸葛菜、大头菜、圆菜头、圆根、盘菜）或水芹。 华法林 华法林主要就是维生素K拮抗剂，通过干扰维生素K得代谢，达到预防血栓形成得作用。
影响华法林抗凝作用的药物及食物
影响华法林抗凝作用的药物及食物 华法林是心血管系统疾病需要抗凝时经常使用、也是最重要抗凝药物之一，如何用好华法林直接影响治疗效果及患者的预后。在临床经常遇到服用华法林的患者在合并使用其他药物后导致INR升高或皮下瘀斑、牙龈出血等，虽然不是脑出血、腹腔出血等严重问题，但须注意许多药物均会增强或减弱华法林的作用，导致抗凝不足致血栓形成或抗凝过量致出血倾向，因此用华法林的患者如合用其他药物时还需勤查INR。现将所有可能影响华法林抗凝作用的药物及食物做一总结，供大家参考。 一、与华法林产生相互作用的主要机制 （1）肝脏代谢：华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞色素P450酶系，因此能够抑制CYP450活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之，能诱导CYP450活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。（2）与血浆蛋白结合：华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率高达98%～99%，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物，可以竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使游离华法林增加，抗凝作用增强。 二、华法林与药物的相互作用 （1）增强华法林抗凝作用的药物
①影响维生素K吸收的药物：广谱抗生素。 ②与血浆蛋白结合率高的药物：阿司匹林、磺胺类药物等。 ③抑制肝脏CYP450酶系活性的药物：大环内酯类抗生素、胺碘酮、别嘌醇、甲硝唑等。 ④增加华法林与受体亲和力的药物：奎尼丁、甲状腺素等 ⑤干扰血小板功能的药物：阿司匹林、水杨酸类等 （2）减弱华法林抗凝作用的药物 ①诱导肝脏CYP450酶系活性的药物：苯巴比妥、卡马西平、镇静催眠药等。 ②竞争酶蛋白的药物：维生素K、口服避孕药和雌激素等。 三、影响华法林抗凝作用的药物、中草药及食物（为便于查找将药物按拼音字母顺序排序） 1.1 增强华法林抗凝作用的药物 A：阿加曲班、阿卡波糖、阿氯芬酸、阿米替林、阿莫沙平、阿奇霉素、阿司匹林、阿替普酶、阿西美辛、阿昔单抗、阿扎丙宗、安乃近、安泼那韦、氨基水杨酸、氨鲁米特、胺碘酮、奥美拉唑、奥沙拉秦、奥沙普秦； B：保泰松、苯妥英、苯溴马隆、苯乙双胍、比伐卢定、比卡鲁胺、吡拉西坦、吡罗昔康、吡洛芬、别嘌醇、丙戊酸、布洛芬； D：大环内酯类抗生素、达那肝素、达那唑、低分子肝素、地红霉素、地拉夫定、地美环素、地昔帕明、碘塞罗宁、丁
华法林的临床应用修订稿
华法林的临床应用 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。
本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为%，分布容积为。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。 【注意事项】 1.特别警示本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
服用华法林注意事项
服用华法林注意事项 国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、华法林的初始服用剂量为2.5mg(1片),连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。 2、通过调整华法林的剂量将INR数值调整在2.0－3.0之间。低于2.0需增加药量，高于3.0需减少药量。每日加减药量不能超过1/4片。若INR>5.0,停用华法林一天,再减少1/4片继续口服。 3达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整至一周或1月检测一次。 饮食注意事项 1、能降低药效的食品：富含维生素K的食物，如酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子、猕猴桃等。 2、能增强药效的食品:如大蒜、鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物，毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 合并用药注意事项 1、增强华法林药效：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，广谱抗生素，磺胺类，别嘌呤醇，奎尼丁，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。 2、减弱华法林药效：西洋参，维生素C，皮质激素类药物，苯妥英钠，安体舒通，催眠剂，洋地黄，肾上腺素，阿托品，乙酰胆碱，灰黄霉素，利福平，雌激素可以降低华法林的药效，造成血栓形成。
3、以上药物与华法林合用时要加强监测INR并及时调整华法林用量。 其他注意事项 1、若患者出现齿龈不明原因大量出血、无诱因鼻出血不止、无外伤情况下皮下淤血、淤斑，黑便，呕血（或呕咖啡色液体），尿血等情况时，请立即就诊。由医生决定华法林是否需减量或停药。 2、请注意避免剧烈运动及情绪波动，老年患者注意控制血压，避免外伤磕碰。 3、因为其他疾病需要进行血管造影、深静脉穿刺等有创检查或治疗甚至手术时，患者及家属请提前告诉经治医师服用华法林药物情况，必要时须停药至复查PT 正常或使用维生素K拮抗。 ******************************医院 告知医生: 联系电话： 患者/患者家属: 时间:
服用华法林期间的饮食注意事项
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的房颤患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和腹泻时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成凝血时间延长，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。
-华法林药物说明书
华法林钠药物使用说明书 【成分】 化学名称：3-（α-丙酮基苄基）、4-羟基香豆素 【适应症】 预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞； 预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）； 预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起的血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞） 【用法用量】： 口服抗凝治疗目标INR（国际标准化比值）范围： 人造心脏膜瓣患者预防血栓塞并发症：INR 2.5~~3.5,其他适应症：INR 2.0~~3.0。成年人： 正常体重患者及自然INR 低于1.2的患者，在开始三日内每日给与10mg华法林钠治疗。依据治疗第4日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。 在开放治疗及有遗传性C蛋白或S蛋白缺乏症患者，推荐开始三日每日给与华法林钠5mg（*），依据治疗第4日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。 老年患者，体型较小，自然INR高于1.2，或对患有其他疾病（详见注意事项），或正服用其他可影响抗凝治疗效果的药品患者（详见药物相互作用），推荐开始2日每日给与华法林钠5mg（*），依据治疗第3日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。
每日测定INR直至治疗水平达到（一般由开始起需5至6日）。测定INR时隔将可延长至每周一次。长期随访测定INR的间隔，依据患者的依从性及临床状况来决定，但目标测定间隔为4周。若INR数值存在大幅波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素K吸收的疾病，测定INR的间隔至少需要4周。很多药物可增加或降低华法
林钠的作用，在随访病人是增加新药或停用正在服用的药品时需注意更应频繁测定INR。长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整。剂量调整后，下次INR 需在剂量调整后1至2周测定。以后可再延长间隔时间，以4周测定一次为目标。选定手术 根据以下进行术前，围术及术后抗凝治疗（若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药物用量。） 在术前1周测定INR。 术前1至5日停止华法林钠。若患者有血栓的高风险，皮下注射治疗剂量的低分子量肝素做预防。测定活化的第X因子（Fxa）抑制作用肝素作用，直至达到有效治疗水平（介于0.3至0.7抗Fxa 单位/ml。） 暂停华法林钠治疗，程度按INR值来决定 若INR>4.0，手术前5日停止华法林钠； 若INR=3.0至4.0，手术前3日停止华法林钠； 若INR=2.0至3.0，手术前2日停止华法林钠； 在手术前傍晚测定INR，若INR<1.8，口服或静注0.5至1mg维生素K1。 在手术当日考虑静滴肝素或给予预防剂量的低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗。 在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后病人开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗。 【不良反应】
华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被