口服液工艺验证详解

###口服液工艺再验证方案

一、验证对象：

###口服液生产工艺。

二、验证目的：

1、确认口服液生产线的生产能力以及按照工艺过程能生产出符合质量标准的产

品；

2、确认该剂型各工序工艺参数控制的正确性；

3、证明在实际生产设备和工艺条件下，产品质量的稳定性、均一性，确认口服液

生产工艺的可靠性、重现性。

三、验证检查项目：

1、口服液生产过程的所有工序；

2、各工序的工艺技术参数，包括设备的运行参数与产品的技术参数等；

3、质量控制检查项目与检验数据。

四、验证内容与步骤：

1、概述：

口服液是从35味中药中提取的纯天然高效抗癌药物，通过提取与浓缩、贵重药材处理、醇沉过滤与酒精回收、水沉与分离、内包装处理与配料灌装、灭菌、洗药与灯检、包装等工序制成的口服液，制成后的成品每ml药液相当于原药材0.82g。

2、参考标准：

《药品生产质量管理规范》2001版、《中国药典》2005年版（一部）口服液项下的相关标准。

3、执行标准：

《药品生产质量管理规范》2001版、《中国药典》2005年版（一部）口服液项下的相关标准、《口服液生产工艺规程》、《口服液中间产品、半成品质量标准》、《口服液成品质量标准》及相关岗位操作SOP、取样SOP等。

4、验证方法：

收集8批次口服液连续生产的相关工艺技术参数、质量控制与检验数据，进行数据整理与分析。

4.1 贵重药材处理的工序验证

4.1.1 工艺技术参数：提取次数与时间、提取药液的总量、浓缩时间、浓缩液的量以

及温度的控制在规定的范围之内。

4.1.2 质量控制检查项目：取提取液150ml进行相对密度、pH值、性状等检查项目

的检查，应符合企业中间产品的内控质量标准。

4.1.3 数据整理与分析。

4.2 主提与浓缩的工序验证

4.2.1 工艺技术参数：提取次数与时间、提取药液的总量、挥发油的总量、浓缩液的

量、蒸发时间、双效节能蒸发器的蒸汽压力、真空度以及温度的控制在规定

的范围之内。

4.2.2 质量控制检查项目：取挥发油以及浓缩液各150ml进行相对密度、pH值、性

状等检查项目的检查，应符合企业中间产品的内控质量标准。

4.2.3 数据整理与分析。

4.3 醇沉过滤的工序验证

4.3.1 工艺技术参数：醇沉时间、乙醇用量、混合液醇浓度、滤液体积、浓缩液的体

积、真空浓缩罐的蒸汽压力、真空度以及温度控制在规定的范围之内。

4.3.2 质量控制检查项目：取含醇料液及浓缩液各150ml进行相对密度、pH值、性

状等检查项目的检查，应符合企业中间产品的内控质量标准。

4.3.3 数据整理与分析。

4.4 水沉分离的工序验证

4.4.1 工艺技术参数：水沉时间、浓缩时间、浓缩液的体积、静置时间、分离液的体

积、管式离心机的转速控制在规定的范围之内。

4.4.2 质量控制检查项目：取加水混合液、浓缩液、分离液各150ml进行相对密度、

pH值、性状等检查项目的检查，应符合企业中间产品的内控质量标准。

4.4.3 数据整理与分析。

4.5 内包装处理的工序验证

4.5.1 工艺技术参数：乙醇浓度、浸泡时间、铝盖的烘干时间与温度、空瓶的烘干温

度与时间应控制在规定的范围之内。

4.5.2 质量控制检查项目：(1)目视检查无玻屑、纤维等异物，无明显污渍，无潮瓶；

(2)口服液瓶和铝盖的清洁验证详见相关方案。

4.5.3 数据整理与分析。

4.6 配料灌装的工序验证

4.6.1 工艺技术参数：搅拌时间、配料总体积、灌装时间、灌装成品率、灌装机的

灌装速度控制在规定的范围之内。

4.6.2 质量控制检查项目：(1)取待灌装料液150ml进行相对密度、pH值、性状等

检查项目的检查；(2)在灌装过程中每台灌装机每隔半小时取5支灌装好的

口服液用校正过的量筒进行装量测定，并进行澄明度检查、密封性检查，

应符合企业中间产品的内控质量标准；(3)对灌装机按照相关要求进行验证，

详见灌装机的验证方案。

4.6.3 数据整理与分析。

4.7 灭菌、灯检与包装的工序验证

4.7.1 工艺技术参数：灭菌时间、灭菌温度控制在规定的范围之内，按照相关标准

与要求进行灯检与包装，检查总出品率是否在规定的范围内。

4.7.2 质量控制检查项目：灯检后按照相关制度与SOP进行取样，按照成品检验

操作规程进行全项检验。

4.7.3 数据整理与分析。

五、验证数据综合分析与评价：

验证小组组长：

日期：年月日六、结论：

验证小组组长：

日期：年月日

10ml口服液灌装轧盖机再验证方案

一、验证对象

口服液车间的10ml灌装轧盖机。

二、验证目的

检查并确认灌装轧盖机的安装、空机运转、负载运转性能是否符合设计及工艺要求，资料和文件是否符合GMP的管理要求。

三、验证检查项目

1、安装确认：

(1) 确认直接接触药液部位的材质为优质不锈钢以及对药液质量无影响的其它

材料；

(2) 确认配置的电流表等仪表符合计量要求；

(3) 确认配套的电气安装符合设计要求；

(4) 设备说明书、合格证等随机资料已经归档，操作、清洁、维护保养SOP已

经制定并归档，备品备件有足够的库存能满足生产的需要。

2、运行确认：设备运行稳定，无异声，速度在设计范围内，各工件工作正常。

3、性能确认：

(1) 装量能调整到5.0ml×2，调整定位后在设计与工艺要求的时间内无明显波

动，装量误差率符合企业内控质量标准；

(2) 自动轧盖机构能严格锁边，轧盖质量符合要求，密封性完好，轧盖后铝盖外

观符合要求。

四、验证内容与步骤

1、设备概述

生产厂家：

生产日期：设备型号：

设备编号：安装地点：

使用时间：

本设备是溶液剂灌装轧盖的通用设备，灌装时药液通过软管与设备的灌装系统（玻璃组件）连接，利用真空原理将药液分别吸入2支灌药器，再由2个灌装头加注药液，每个加注5ml，每支10ml的半成品都由此灌装而成。装量可通过调整灌药器套管弹簧的限位螺帽，从而改变其行程来加以调节。设备未安装自动计量装置，故在使用时必须连续监测装量变化情况。铝盖通过振荡下降机构实现自动落盖，轧盖机构通过调整上下顶杆位置来改变下压力，调整离心力螺帽位置来改变锁边压力，锁边位置的调节通过调整三把组合刀片来实现。

2、安装确认

2.1 设备材质确认：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日2.2 仪表的校验：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日2.3 电气安装等公用介质连接检查：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日2.4 文件的检查、归档与备品备件的检查：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日3、运行确认

运行检查设定两个运行条件：(1) 设备允许最大灌封速度的90%；

(2) 设备允许最大灌封速度的50%。

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日4、性能确认

4.1 测试仪器设备的校验：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日4.2 参考标准：《药品生产质量管理规范》1998版、《中国药典》2000年版（一

部）口服液项下的相关标准。

4.3 执行标准：

4.3.1 工作及技术标准：《药品生产质量管理规范》1998版、《中国药典》2000年

版（一部）口服液项下的相关标准、《化癥回生口服液内控质量标准》、《化

癥回生口服液生产工艺规程》、《配料灌装岗位技术安全操作法》及相关设

备操作SOP、取样SOP等；

4.3.2 合格标准：(1)机器的整个运行情况，无任何异常状况；(2)抽样检查每一样

品的外观，应外表光滑、无绉纹、毛刺，无歪盖与松动现象，不符合外观

质量要求的灌装支数不得超过取样量的0.1%；(3)抽样进行装量检查，符合

企业内控质量标准；(4)抽样进行灌装的密封性检查，泄漏率不得超过2%。

4.4 试验方法：

4.4.1 以纯化水替代灌装药液，进行各项准备工作，按照相关操作SOP进行设备

的调整测试，完成安装和运行确认。然后按照模拟生产的实际状况，按照

工艺规程的要求进行灌装，调节装量至10.0ml，连续运行4小时，每隔半

小时取5支，进行外观和装量检查；然后每隔1小时取20支样，分别标记，

用手提式压力蒸汽灭菌器在105℃、40分钟灭菌（工艺灭菌条件），放冷后

分别检查密封情况。按照上述方法连续验证三次。

4.4.2 检查结果：

4.4.3 数据分析与结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日五、验证数据综合分析与评价：

验证小组组长：

日期：年月日六、结论

验证小组组长：

日期：年月日

卧式矩形压力蒸汽灭菌柜再验证方案

一、验证对象：

口服液车间卧式矩形压力蒸汽灭菌柜。

二、验证目的：

检查并确认卧式矩形压力蒸汽灭菌柜的安装、空载运转、负载运转性能是否符合设计及工艺要求，资料和文件是否符合GMP的管理要求。

三、验证检查项目：

1、安装确认：

(1) 确认灭菌柜器室内表面平整，无颗粒物脱落，材质符合要求；

(2) 确认配置的压力指针式温度计、压力表、压力真空表等仪表符合计量要求；

(3) 确认配套蒸汽连接符合设计要求；

(4) 设备说明书、合格证等随机资料已经归档，操作、清洁、维护保养SOP已

经制定并归档。

2、运行确认：

(1) 在规定的时间内达到灭菌温度，且在设定的蒸汽压力、温度范围内，蒸汽无

泄漏；

(2) 柜门密封性良好，关闭开启自如，手柄转动灵活；

(3) 各热工仪表工作稳定、正常。

3、性能确认：

(1) 空载热分布试验；

(2) 满载热分布试验；

(3) 化学指示剂试验；

(4) 生物指示剂试验。

四、验证内容与步骤：

1、概述：

生产厂家：

生产日期：设备型号：

设备编号：安装地点：

使用时间：

本设备是溶液剂型的通用灭菌设备，灭菌器容量：0.8m3，装10ml口服液不超过15000支。灭菌器的状态显示通过一台压力指针式温度计、一个压力表（夹套）、一个压力真空表（器室）来指示。压力指针式温度计的探头在器室的排汽口。本灭菌器使用饱和蒸汽灭菌。灭菌程序分为准备、升温、恒温灭菌、自然降温、排汽取物等几个阶段。在升温阶段先进行蒸汽置换空气的过程，置换结束后，器室继续升温至预定灭菌温度，恒温至设定时间后，开始自然降温，表压归零后排余汽，开器门取物。

压力容器产品安全质量监督检验证书编号95-125，颁发单位：衡阳市锅炉压力容器检验研究所。

2、安装确认

2.1 材质与平整度确认：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日

2.2 仪表的校验：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日2.3 蒸汽连接检查：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日2.4 文件的检查、归档与备品备件的检查：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日3、运行确认

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日4、性能确认

4.1 测试仪器设备的校验与材料的准备：

4.1.1 测试仪器设备的校验：

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日4.1.2 材料的准备：化学指示卡与嗜热脂肪芽孢杆菌菌管应从符合要求的相关单位购

买，并按照要求进行发放和储存。

结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日4.2 参考标准：《药品生产质量管理规范》1998版、《中国药典》2000年版。

4.3 执行标准：

4.3.1 工作及技术标准：《药品生产质量管理规范》1998版、《中国药典》2000年版、

相关岗位、设备操作SOP等；

4.3.2 合格标准：(1)空载与满载时灭菌柜器室内各点温度分布均匀，冷点与器室的

平均温度之差不超过0.5℃；(2)化学指示卡的颜色均达到或深于标准色；(3)嗜热脂肪芽孢杆菌菌管的试验菌管均无菌生长，阳性对照菌管细菌正常生长。

4.4 试验方法：按照相关操作SOP进行设备的调整测试，完成安装和运行确认，再

进行下述试验，重复验证三次。

4.4.1 空载热分布：

(1) 将灭菌柜内的口服液瓶、架车等物品清理干净，取经过校验的留点温度计9

支，1支置蒸汽进口处，1支置排汽孔处，其余均匀分布器室各处。按操作SOP使用灭菌器，达到工艺要求灭菌温度105℃后在此温度下运行15min，检查各点温度。

(2) 统计检查结果：

(3) 数据分析与结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日4.4.2 满载热分布：

(1) 满载热分布在空载热分布试验完成并符合要求后进行。按照灭菌柜的最大容量

将灌装好的口服液瓶放置在架车上，然后取经过校验的留点温度计9支，1支置蒸汽进口处，1支置排汽孔处，其余均匀分布器室各处。温度计悬空放置，不得与玻瓶或架车接触。按照操作SOP使用灭菌器在105℃运行40min，检查各点温度。

(2) 统计检查结果：

(3) 数据分析与结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日

4.4.3化学指示剂验证

(1) 将9条化学指示卡放置在灭菌柜内不同位置，其中一支放置在排汽孔处，其余

均匀分布器室各处。本验证项目与满载热分布试验同时进行，按照说明书规定程序使用灭菌器在105℃运行40min，然后关闭灭菌器，降温后检查各点化学指示卡的情况。

(2) 统计检查结果：

(3) 分析与结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日4.4.4 生物指示剂验证

(1) 本验证项目与满载热分布试验同时进行。将9支嗜热脂肪芽胞杆菌的标准菌

管在满载时分别放置在灭菌柜的不同位置，其中一支放置在冷点即排汽孔

处，其余均匀分布器室各处。按照说明书规定程序使用灭菌器在105℃运

行40min，然后关闭灭菌器，降温后取出菌管。取两支未经过灭菌过程的

嗜热脂肪芽胞杆菌菌管为阳性对照，将此11支菌管在35～37℃培养48小

时，观察细菌生长情况。

(2) 统计检查结果：

(3) 分析与结论：

检查部门：检查人：

日期：年月日五、验证数据综合分析与评价：

验证小组组长：

日期：年月日六、结论

验证小组组长：

日期：年月日