抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂奥司他韦研究进展

＠＠［１］Ｄｅ　Ｖｉｌｌｉｅｒｓ　ＥＭ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｋｉｎ　

ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，　１９９８，　５２　（　１　）：　２６－３３．

＠＠［２］Ｄｏｒｉａｎ　ＫＪ，　Ｂｅａｔｔｙ　Ｅ，　Ａｔｔｅｒｂｕｒｙ　ＫＥ．　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｒ

ｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｋｏｄａｋ　ｓｕｒｅｃｅｌｌ　ｈｅｒｐｅｓ　Ｔｅｓｔ　［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　１９９０，　２８　（　９　）：　２１１７－２１１９．

＠＠［３］Ｓｔａｎｌｅｙ　Ｍ．　ＨＰＶ　ｖａｃｃｉｎｅｓ：ａｒｅ　ｔｈｅｙ　ｔｈｅ　ａｎｓｗｅｒ？　［Ｊ］．ＢｒＭｅｄ　Ｂｕｌｌ，　２００８，　８８　（　１　）：　５９－７４．＠＠［４］龚向东，叶顺章，张秀炎，等．１９９１～２００１年我国性病流行病学分析［Ｊ］．中华皮肤科杂志，２００２，３５（３）：　１７８－１８２．

＠＠［５］谭德友，李新，欧趣娴，等．１６４例尖锐湿疣患者人乳头瘤病毒基因型的检测［Ｊ］．中山大学学报（医学科学版），２００９，　３０　（３Ｓ）：　１０９－１１２．

＠＠［６］Ｈ　Ｗａｎｇ，　Ｙ　Ｌ　Ｑｉａｏ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ－ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ　ｏｆ　ｍａｉｎｌａｎｄ　Ｃｈｉｎａ：

ａ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＳＴＤ　＆　ＡＩＤＳ，２００８，　１９　（　１０　）：　６８０－６８４．

＠＠［７］Ｍｕｎｏｚ　Ｎ，　Ｂｏｓｃｈ　Ｆ　Ｘ，　Ｓａｎｊｏｓｅ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐａｐ　ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅｓ　ａｓｓｏ

ｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｍｅｄ，　２００３，　３４８（　６　）：　５１８－５２７．

＠＠［８］吕蓉．尖锐湿疣患者免疫功能的研究进展［Ｊ］．中国艾滋病性病，２００３，９　（３）：　１８７－１８８．

＠＠［９］Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ　ＭＡ，　Ｂｕｒａｔｔｉｎｉ　ＭＮ，　Ｄｏｎａｄｉ　ＥＡ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｉｔａｌ　ｗａｒｔｓ　ｉｎ　ＨＩＶ－ｐｏｓｉｔｉｖｅＢｒａｚｉｌｉａｎ　ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｒｉ，　２００３，　８９　（　１　）：　９－１５．＠＠［１０］沈红萍，吴仁根．ＣＯ２电灼联合卡介菌多糖核酸治疗尖锐湿疣临床观察［Ｊ］．当代医学，２００８，１４（５）：８３－８４．

２０１１－０７－２５

抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂

奥司他韦研究进展

张玲魏绍静

［摘要］高致病性禽流感Ｈ　５Ｎ１病毒在亚州的爆发和２００９新型Ｈ１Ｎ１病毒的全球性传播，提示设计与研发新型的抗流感药物尤为迫切。神经氨酸酶在病毒复制和传播中发挥重要作用，且活性中心高度保守，其抑制剂成为抗流感药物研发的热点。该文回顾了临床广泛使用的奥司他韦（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）药动学、药效学及耐药性方面的研究进展，为此药今后的临床应用提出建议。

神经氨酸酶抑制剂；流感病毒；奥司他韦；研究进展

１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．　１００７－１２４５．２０１１．２２．００２

广东省自然科学基金资助项目（８１５１００６００２０００００５）

５１６０００　广州市第八人民医院研究所

万方数据

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ－ｏｎｅ　ｏｆ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ＺＨＡＮＧ　Ｌｉｎｇ　ＷＥＩ　Ｓｈａｏ－ｊｉｎｇ　Ｔｈｅ　Ｅｉｇｈｔｈ　Ｐｅｏｐｌｅ＇　ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　ｔｏ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１６０００，　Ｃｈｉｎａ　

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅ　ｏｕｔｂｒｅａｋ　ｏｆ　ｈｉｇｈｌｙ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ａｖｉａｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ｈ５Ｎ１　ｉｎ　Ａｓｉａ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｇｌｏｂａｌ　ｓｐｒｅａｄ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｔｙｐｅ　２００９　Ｈ１Ｎ１，　ｉｍｐｌｉｅｓ　ｔｈａｔ　ｔｏ　ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｎｅｗ　ａｎｔｉ－ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｄｒｕｇｓ　ｉｓ　ｑｕｉｔｅ　ｕｒｇｅｎｔ．Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ（ＮＡ）　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ，ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｅ　ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　ＮＡ　ｉｓ　ｈｉｇｈｌｙ　ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ，ｓｏ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ＮＡ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｇｒｅａｔｌｙ　ｃｏｎｃｅｒｎｅｄ．　Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ，　ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ　ａｄｖｉｃｅｓ　ｆｏｒ　ｉｔｓ　ｆｕｔｕｒｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃ．

Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；　Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ；　Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ；　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　

万方数据

２７２１万方数据

＠＠［１］Ｐａｐｐａｉｏａｎｏｕ　Ｍ．　Ｈｉｇｈｌｙ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　Ｈ５Ｎ１　ａｖｉａｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ：ｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｘｔ　ｐａｎｄｅｍｉｃ［Ｊ］．　ＣｏｍｐＩｍｍｕｎｏｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，　２００９，　３２（４）：　２８７－３００．＠＠［２］Ｖｏｎ　Ｉｔｚｓｔｅｉｎ　Ｍ．　Ａｖｉａｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ，ａ　ｖｅｒｙ　ｓｔｉｃｋｙｓｉｔｕａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ，　２００８，　１２（１）：　１０２－１０８．

＠＠［３］Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑ　Ｅ，Ｎｅｙｔｓ　Ｊ．　Ａｖｉａｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ａ　（Ｈ５ＮＩ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｔａｒｇｅｔｓ　ａｎｄ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ，　２００７，　２８（６）：２８０－２８５．

＠＠［４］Ｌｅｗｉｓ　Ｄ　Ｂ．　Ａｖｉａｎ　ｆｌｕ　ｔｏ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ［Ｊ］．　Ａｎｎｕ　ＲｅｖＭｅｄ，　２００６，　５７（１１）：　１３９－１５４．

＠＠［５］田野，杨品，尹志东，等．抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂的研究进展［Ｊ］．中国药物化学杂志，２０１０，７（６）：　５３１－５４２．

＠＠［６］刘美，刘鑫荣．神经氨酸酶抑制剂研发进展［Ｊ］．上海

医药，２０１０，８（２）：　７２－７３．

＠＠［７］ＯｈｕｃｈｉＭ，　ＡｓａｏｋａＮ，ＳａｋａｉＴ，　ｅｔ　ａｌ．Ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉ

ｄａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｓｔａｇｅ　ｏｆ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ　Ｉｎｆｅｃｔ，　２００６，　８（５）：　１２８７－１２９３．

＠＠［８］Ｏｈｕｃｈｉ　Ｍ，　Ａｓａｏｋａ　Ｎ，　Ｓａｋａｉ　Ｔ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｓｔａｇｅ　ｏｆ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ　Ｉｎｆｅｃｔ，　２００６，　８（５）：　１２８７－１２９３．

＠＠［９］Ｃａｓｓ　Ｌ　Ｍ，　Ｅｆｔｈｙｍｉｏｐｏｕｌｏｓ　Ｃ，　Ｂｙｅ　Ａ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　

ｏｆ　ｚａｎａｍｉｖｉｒ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，　ｏｒａｌ，　ｉｎｈａｌｅｄ　ｏｒ　ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．　ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，　１９９９，　３６（１）：　１－１１．

＠＠［１０］　Ｄｕｎｎ　Ｃ　Ｊ，　Ｇｏａ　Ｋ　Ｌ．　Ｚａｎａｍｉｖｉｒ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｕｓｅ　ｉｎｉｎｆｌｕｅｎｚａ［Ｊ］．　Ｄｒｕｇｓ，　１９９９，　５８（４）：　７６１－７８４．＠＠［１１］　Ｋｉｍ　Ｃ　Ｕ，　Ｌｅｗ　Ｗ，　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｍ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｃａｒｂｏｃｙｄｉｃ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，　１９９８，４１（１４）：　２４５１－２４６０．

＠＠［１２］刘祖雄，张红，王志朝．抗甲型Ｈ１Ｎ１流感病毒前沿新药——磷酸奥司他韦［Ｊ］．中国药业，２００９，１１（２３）：　１－２．

＠＠［１３］　Ｖａｓｅｌｌａ　Ａ，　Ｄａｖｉｅｓ　Ｇ　Ｊ，　Ｂｏｈｍ　Ｍ．　Ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅ　

ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．　Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ，　２００２，　６（５）：６１９－６２９．

＠＠［１４］　Ｒｙｅ　Ｃ　Ｓ，　Ｗｉｔｈｅｒｓ　Ｓ　Ｇ．　Ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．　ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｈｅｍ　Ｂｉｏｌ，　２０００，　４（５）：　５７３－５８０．

＠＠［１５］　Ｓａｉｔｏ　Ｍ，　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　Ａ．　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－２，　３－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ－２－ｄｅｏｘｙｎｅｕｒａｍｉｎｉｃａｃｉｄ　ａｓ　ａ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　１９８４，　２３（１６）：　３７８４－３７８８．

＠＠［１６］　Ｓｍｉｔｈ　Ｂ　Ｊ，　Ｃｏｌｍａｎ　Ｐ　Ｍ，　Ｙｏｎ　Ｉｔｚｓｔｅｉｎ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｎａｌｙｓｉｓ　

ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉ，　２００１，　１０（４）：　６８９－６９６．

＠＠［１７］李雪宁，诸骏仁，王浩，等．奥司他韦及其活性代谢物在健康人体的药动学［Ｊ］．中国临床药学杂志，２００２（５）：２５９－２６２．

＠＠［１８］　Ｈｅ　Ｇ，　Ｍａｓｓａｒｅｌｌａ　Ｊ，　Ｗａｒｄ　Ｐ．　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｒｕｇ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　Ｒｏ６４－０８０２［Ｊ］．　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，　１９９９，　３７（６）：　４７１－４８４．

＠＠［１９］　Ｍａｓｓａｒｅｌｌａ　Ｊ　Ｗ，　Ｈｅ　Ｇ　Ｚ，　Ｄｏｒｒ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｒａｌ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ　（Ｒｏ　６４－０７９６／ＧＳ４１０４）　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ａｄｕｌｔａｎｄ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，　２０００，　４０（８）：　８３６－８４３．

＠＠［２０］　Ｔｒｅａｎｏｒ　Ｊ　Ｊ，　Ｈａｙｄｅｎ　Ｆ　Ｇ，　Ｖｒｏｏｍａｎ　Ｐ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｒａｌ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｉｎ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ａｃｕｔｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ：　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ．

ＵＳ　Ｏｒａｌ　Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　Ｓｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．　ＪＡＭＡ，　２０００，２８３（８）：　１０１６－１０２４．

＠＠［２１］　Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ　Ｋ　Ｇ，　Ａｏｋｉ　Ｆ　Ｙ，　Ｏｓｔｅｒｈａｕｓ　Ａ　Ｄ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ　ｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｃｕｔｅｉｎｆｌｕｅｎｚａ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ．　Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｆｌｕ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ　Ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，　２０００，　３５５（９２１８）：　１８４５－１８５０．

＠＠［２２］　Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ　Ｔ，　Ｊｏｎｅｓ　Ｍ，　Ｄｏｓｈｉ　Ｐ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　

ａｄｕｌｔｓ：　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ　ａｎｄ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．　ＢＭＪ，２００９，　３３９：　５１０６．

＠＠［２３］　Ｇｕｂａｒｅｖａ　Ｌ　Ｖ，　Ｋａｉｓｅｒ　Ｌ，　Ｈａｙｄｅｎ　Ｆ　Ｇ．　Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．　Ｌａｎｃｅｔ，　２０００，　３５５（９２０６）：８２７－８３５．

＠＠［２４］　Ｓｔａｓｃｈｋｅ　Ｋ　Ａ，　Ｃｏｌａｃｉｎｏ　Ｊ　Ｍ，　Ｂａｘｔｅｒ　Ａ　Ｊ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓｅｓ　ｔｏ　４－

ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ［Ｊ］．　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，　１９９５，　２１４（２）：６４２－６４６．

＠＠［２５］　Ｍｅｎｄｅｌ　Ｄ　Ｂ，　Ｓｉｄｗｅｌｌ　Ｒ　Ｗ．　Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　

ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔ　Ｕｐｄａｔ，　１９９８，１（３）：　１８４－１８９．

＠＠［２６］　Ｋｉｓｏ　Ｍ，　Ｍｉｔａｍｕｒａ　Ｋ，　Ｓａｋａｉ－Ｔａｇａｗａ　Ｙ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｓｉｓｔａｎｔｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ａ　ｖｉｒｕｓｅｓ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ：ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．　Ｌａｎｃｅｔ，　２００４，　３６４（９４３６）：　７５９－

万方数据

７６５．

＠＠［２７］　Ｈａｔａｋｅｙａｍａ　Ｓ，　Ｓｕｇａｙａ　Ｎ，　Ｉｔｏ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ　ｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ｂ　ｖｉｒｕｓｅｓ　ｗｉｔｈ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．　ＪＡＭＡ，　２００７，　２９７（１３）：　１４３５－１４４２．＠＠［２８］　Ｑｍ＂　＂，　Ｋｉｓｏ　Ｍ，　Ｓｏｍｅｙａ　Ｋ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｖｉａｎ　ｆｌｕ：　ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ＨＳＮ１　ｖｉｒｕｓ［Ｊ］．　Ｎａｔｕｒｅ，　２００５，　４３７（７０６２）：　１１０８．＠＠［２９］　Ｍｏｓｃｏｎａ　Ａ．　Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－－ｄｉｓａｂｌｉｎｇ　ｏｕｒ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｄｅｆｅｎｓｅｓ［Ｊ］．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　２００５，　３５３（２５）：２６３３－２６３６．

２０１１－０５－３０

子宫下段剖宫产疤痕妊娠处理的临床分析张秀果金细强

［摘要］目的　探讨子宫下段剖宫产疤痕妊娠患者处理的相关因素。方法　将同期诊治的２４例患者除１例行疤痕妊娠病灶切除术除外分成两组：传统治疗组１１例，予甲氨喋呤（ＭＴＸ）、米非司酮药物保守治疗；双侧子宫动脉栓塞术（ＵＡＥ）＋　ＭＴＸ灌注组１２例，两者治疗后均在Ｂ超引导下或宫腔镜下行清宫术。监测两者β　－　ＨＣＧ下降水平、阴道出血量及再次清宫术情况。结果　药物治疗组１周后Ｂ超检查示病灶血流较前减少，Ａ／Ｂ由术前（１．９５±０．２９）上升为（２．２５±０．８），ＲＩ由术前（０．５５±０．１１）上升为（０．６７±０．１８）。ＵＡＥ＋ＭＴＸ组：１周后复查Ｂ超示病灶较前血流较前明显减少，Ａ／Ｂ由术前（１．８８±０．３７）上升为（２．６５±０．２４），ＲＩ由术前（０．５０±０．１０）上升为（０．８５±０．２９），比较差异有显著性（Ｐ＜０．０５）。阴道出血量：药物治疗组：４例＞２００ｍｌ、４例＜１００　ｍｌ、３例介于两者之间。ＵＡＥ＋　ＭＴＸ组：阴道出血均＜１００ｍｌ。再次清宫术：药物治疗组２例，ＵＡＥ＋ＭＴＸ组：均无需再次清宫术。结论　ＵＡＥ术＋ＭＴＸ可迅速杀胚、止血，术后在Ｂ超引导或宫腔镜下行清宫术可彻底清除病灶，安全有效，阴道出血量少，无需再次清宫术，避免子宫切除，创伤小，值得临床推广。

疤痕子宫；双侧子宫动脉栓塞术；甲氨喋呤；清宫术

１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．　１００７－１２４５．２０１１．２２．００３

基金项目：２００８年东莞市科技计划医疗卫生类科研

项目（２００８１０５１５０２８４）

５２３９６０　东莞，广东医学院附属厚街医院

万方数据

神经氨酸酶抑制剂的研究进展

上海应用技术学院研究生课程（论文类）试卷 2 014 / 2 015学年第二学期课程名称：新药研发与申报课程代码：NX0702016 论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展学生姓名：王震专业﹑学号：化工1班，146061114 学院：化学与环境工程学院课程（论文）成绩：课程（论文）评分依据（必填）： 1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅，版面整洁美观。得分为90-100分。 2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为 80-89分。 3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为 70-79分。 4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。任课教师签字：日期：年月日

神经氨酸酶抑制剂的研究进展摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors. Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选摘要流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的上呼吸道疾病，每年影响数百万人的健康，造成比较严重的经济和社会问题。但是到目前为止，人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段，这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。随着病毒学研究的进展，对流感病毒复制和感染过程的机理研究取得了重大的突破，在此基础上提出了一些可作为抗流感药物研究的靶标，比如：血凝素、神经氨酸酶、基质蛋白MZ以及核酸内切酶等。本文以其中的一种靶标化合物即神经氨酸酶为研究对象，对其抑制剂做出合理的设计及筛选，为研究与合衬抗流感病毒的药物提供一个较为合理的方向。关键词：流感；流感病毒；神经氨酸酶；定量构效关系 1、立项依据 1.1、流感的危害以及防治现状流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道传染病，具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。流感感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的心、肾等多种脏器衰竭并能导致死亡。流感可以通过消化道、呼吸道、皮肤损伤和眼结膜等多种途径传播，人员和车辆往来是传播本病的重要因素。有数据表明，每次流感爆发期会使全球人口的近10%感染致病。仅在20世纪，流感的大流行就有三次，每次均使25%~35%的人感染致病，死亡率超过2%。迄今为止，世界上已发生过五次流感的大流行和若干次小流行，造成数十亿人发病，数千万人死亡，严重影响了人们的生活和社会经济的发展。而预防和治疗流感给人们造成了沉重的经济负担，并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。然而面对己对人类健康、社会经济造成严重破坏的流行性感冒，人类却一直缺乏有效的手段。 1.2、有神经氨酸酶抑制剂预防与治疗流感的现状 NA抑制剂是目前探索抗流感化学治疗药物研究中取得的突破性进展。它可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其它类型的抗流感病毒药物相比，NA抑制剂具有更高的疗效及更好的安全性和耐受性，并对所有的流感病毒亚型均有效，也很少出现病毒的抗药性。目前上市的NA抑制剂有两种:葛兰素公司得到Relenza罗氏公司的Tamiful，此外，还有一些神经氨酸酶抑制剂类药物正在开发中，如BioCryst公司的BANA-113、BANA-206；Abbott公司的A-315675等。由此可见，由于神经氨酸酶抑制剂类药物所具有的独特机制及疗效，它们己成为世界各大医药公司竞相研究的热点。

防控流感的药物治疗方案

防控流感的药物治疗方案今冬流感来袭，来势汹汹，全民抗击。据全国流感监测报告，此次冬季流感活动强度要强于往年，主要由甲型、乙型流感病毒引起，曾誉为“万能药”的板蓝根在此次流感中也并未获得有效治疗效果。1月9日，国家卫计委针对今冬流感的诊断和治疗发布《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》（下称方案），给出了权威的建议，10余种抗病毒药物、中成药和中药饮片等被列入方案。我院药学部根据国家相关要求，加强了流感防控工作的部署，细心梳理相关在院药品，针对地区流感趋势及医院收治病患特点，在口服奥司他韦紧缺的情况下，积极与配送公司联系，加班加点、积极备药并提供合理用药建议及应对方案。科学安排、精心组织、克服困难，全力做好药学服务，努力满足临床及患者需求，积极应战流感袭击。根据卫计委公布的常用药目录，目前我院已储备抗流感药物有：抗病毒药：奥司他韦胶囊、奥司他韦颗粒、帕拉米韦氯化钠注射液。中成药：莲花轻瘟胶囊、清开灵胶囊、疏风解毒胶囊、银黄胶囊、小儿小儿豉翘清热颗粒。在此次流感肆虐中，应充分弘扬中医药文化，利用中医辩证理论进行治疗。在中药治疗流感方面，除奥司他韦外，也可使用方案中所列的中成药：疏风解表、清热解毒类的金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、清开灵颗粒（口服液）、疏风解毒胶囊，以及银翘解毒类、桑菊感冒类等。其中儿童可选要为儿童抗感颗粒，小儿豉翘清热颗粒等。临床用药过程中可从上述药物中选择对此次流感流行株敏感的抗病毒药物，注意区分普通感冒和流行性感冒，及早、合理应用抗流感病毒药物，避免盲目或不恰当地一种药物，造成过度用药、供货紧张等情况。治疗过程中需根据患者病理生理情况综合考虑，对于儿童、老年人、妊娠妇女、重症患者应特别注意，加强监护。规范和加强流感的临床用药管理，保证治疗和预防流感的有效性，从而达到缓解流感症状、降低并发症的发生率，降低病死率的目的。针对具体临床合理用药相关问题，推荐如下：一、抗病毒治疗 1.抗流感病毒治疗时机发病48 h 内进行抗病毒治疗可减少流感并发症、降低住院患者的病死率、缩短住院时间，发病时间超过48 h 的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。重症流感高危人群及重症患者，应尽早（发病 48h 内）给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过 48 h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。

神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展_陈宝龙_邓旭_曾光尧_郭虹_周应军

作者简介：陈宝龙，男，硕士研究生研究方向：天然产物的合成与结构修饰 * 通信作者：周应军，男，教授研究方向：天然药物化学、天然产物的合成与结构修饰 Tel ：133******** E-mail ：fisher203@https://www.360docs.net/doc/ed11668916.html, 神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展陈宝龙，邓旭，曾光尧，郭虹，周应军* （中南大学药学院，长沙410013）摘要：神经氨酸酶（NA ）是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结构的包膜糖蛋白，其抑制剂对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者在归纳总结近年来该领域国内外文献的基础之上，对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行总结，有助于我们更好地利用现有条件设计并合成出活性更好、选择性更高的抗流感药物。关键词：流感病毒；神经氨酸酶抑制剂；分类；构效关系doi ：10.11669/cpj.2015.01.002 中图分类号：Ｒ965 文献标志码：A 文章编号：1001－2494（2015）01－0007－08 Advances in Anti-Influenza Virus of Neuraminidase Inhibitors CHEN Bao-long ，DENG Xu ，ZENG Guang-yao ，GUO Hong ，ZHOU Ying-jun *（School of Pharmaceutical Science ，Cen-tral South University ，Changsha 410013，China ）ABSTＲACT Neuraminidase （NA ）is a mushroom-shaped and tetramer structural envelope glycoprotein on the surface of the in- fluenza virus.NA inhibitors can inhibit highly pathogenic influenza virus subtypes and have good safety and drug resistance ，hence they are widely used for the prevention and treatment of influenza virus.Based on the present domestic and foreign literatures in this field ，this paper summarizes the research status of neuraminidase inhibitors classification and structure-activity relation-ships.It will help us make better use of existing conditions to design and synthesize better active and more selective anti-influenza drugs. KEY WOＲDS ：influenza virus ；neuraminidase inhibitor ；classification ；structure-activity relationship 流感是由病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，据相关统计全球每年约有25万 50万人死于流感及其并发症。近年来，随着全球物种活动范围的加大，流感病毒变异性的增强以及高致病性禽流感在世界范围内的频繁暴发，给人类的日常生活和经济发展带来了严重影响。目前，疫苗接种和药物治疗是防治流感的主要措施。但流感病毒亚型多、易突变的特点使得人们预测流感爆发的准确性大为降低，从而导致常规流感疫苗对不可预见的新型流感病毒束手无策。因此，保护人类健康的第一道防线、有效对抗流感病毒的只能是高效的抗流感药物。目前已上市的抗流感病毒药物包括2种类型：一类是M2蛋白抑制剂，包括金刚烷胺（1）和金刚乙胺（2）（图1），但这类药物仅对甲型流感病毒有效，而且耐药株的致病性和传染性以及严重的中枢神经系统副作用等均限制了此类药物的应用［1］。另一类是神经氨酸酶（neura- minidase ）抑制剂，包括扎那米韦（3）、奥司他韦（4）、帕拉米韦（5）、拉尼米韦（6）（图1）等，这类药物对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行综述，以期促进新型抗流感药物的研发。 1神经氨酸酶及其抑制剂靶点概述1.1 神经氨酸酶神经氨酸酶是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结构的包膜糖蛋白，其活性中心位于各个亚基中央较深的口袋内。神经氨酸酶与流感病毒的复制和传播过程关系密切：首先，神经氨酸酶能够通过水解唾液酸与细胞之间的糖苷键来促进病毒在上呼吸道的传播和新一代病毒的释放。其次，神经氨酸酶可以将子代病毒表面的唾液酸残基清除，从而防止子代病毒因血凝素与唾液酸之间的相互作用而发生聚集。因此，神经氨酸酶抑制剂可以通过阻断病毒的生命周期，有效控制病毒在呼吸道的进一步传播［2］。 1.2 神经氨酸酶活性中心神经氨酸酶活性中心的框架是由18个保守的氨基酸残基构成，其中8个高度保守的氨基酸残基可直接与底物水解唾液酸发生相互作用，影响整个水解糖苷键的催化过程，而其余的氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作用。2003年，Stoll 建立了神经氨酸酶活性中心与其抑制剂的结合模型（图2），根据此模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域（S1 S5）。

抗流感药物研究趋势

抗流感药物研究趋势张志豪流行性感冒简称流感，是人类还不能完全有效控制的世界性传染病，与疟疾、结核病并列为世界死亡人数最多的三种传染病。世界性流感首次大流行是在1889年-1890年，最先发现于俄国中亚的布哈拉(今乌兹别克)，先传到彼得堡，再传到西欧，一年内席卷全球。德国某些城市发病率达40%-50%。 1957年甲2型流感大流行。当年2月流行于中国贵州西部，3月传播全国，4月从香港出境扩散于世界，共死亡几十万人。流行地区发病率约50%，病死率0.01%。 1968年甲3型流感大流行。国外认为7月发源于香港，7月-8月流行于中国大部分地区，其后播散于世界。发病率30%，病死率与1957年相近，仅法国就死了4万人。医疗条件最好的美国，1934年-1966年32年间流感死亡数亦达51.2万人，平均每年1.6万人。流感病毒是一种RNA病毒，属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)流感病毒属(Influenza virus)。根据流感病毒核蛋白(Nucleoprotein, NP)和基质蛋白(Matrix protein, MP)的抗原性不同可以将其分为A、B、C三型。流感病毒A型和B型属于流感病毒属，而流感病毒C型属于流感病毒C属。A型流感病毒能感染多种动物，包括人、禽、猪、马等，存在禽类的流感病毒又称为禽流感病毒(Avian Influenza Virus, AIV)，因此所有的禽流感病毒都属于A型流感病毒；B型和C型则主要感染人，从猪中也曾分离到。流感病毒根据其表面纤突血凝素(Hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase, NA)抗原的不同，又可以分为不同亚型。流感病毒中重要的结构蛋白有以下几种： 1.镶嵌在病毒囊膜表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶(NA)。这两种糖蛋白与流感病毒结合宿主细胞，感染宿主细胞有关。 2.同样镶嵌于病毒囊膜上的少量的M2蛋白，这是一种PH依赖的质子通道，与宿主细胞中流感病毒遗传物质的释放息息相关。 3.位于囊膜之下，基质层中的M1蛋白。 4.核糖核蛋白符合体中，与负链RNA相结合的核蛋白NP和3种聚合酶PB2、PB1、PA。这几种蛋白与流感病毒的复制，蛋白质的转录和翻译有着密切关系。我们要设计有效的抗流感病毒药物，就要从这几类蛋白着手，了解其结构与功能，挖掘其潜在的抗病毒位点。 1865年巴斯德认识到他称之为“病毒”的微生物是传染病的病因。另一位德国细菌学家保罗·埃尔利希，杜撰了“魔术弹”这一短语用于描述他自己的伟大目标——发明特定药物来杀死引起特定疾病的细菌但不杀死患者。1910年埃尔利希发明了非那明，这是最初治疗梅毒的特效药，但副作用也十分可怕。而后，1932年另一位德国化学家吉哈德·多玛克，发明了基于硫元素的化合物，它能杀灭引起血中毒的致命链球菌。在之后十年中，医生们能够从一大批新“磺胺”制剂中进行选择，足以对付很大范围的感染，从产褥热、肺炎直到淋病、脑膜炎。一次令人惊奇的偶然，盘尼西林出现了。1920年代，苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明发现葡萄球菌被培养皿上的一块霉菌所摧毁——这次偶然

抗流感药物靶点及其抑制剂

抗流感药物靶点及其抑制剂流感病毒是一种负螺旋单链RNA病毒，属于正黏病毒科。根据病毒核蛋白（nucleoproteins，NP）及基质蛋白（matrix proteins，M1）的抗原决定簇不同，流感病毒被分为三类：甲型（A）、乙型（B）、丙型（C）。流感病毒颗粒结构大致相似（如图1），自内而外可分成核心、基质蛋白以及包膜三部分。病毒子通常呈圆形，长丝状。甲型和乙型流感病毒核酸有八个RNA节段，负责编码十种蛋白，包括血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）、酸性蛋白（PA）、碱性蛋白1（PB1）、PB2、核蛋白（NP）、基质蛋白（M1）、离子通道蛋白（M2）、非结构蛋白（NS1）、核输出蛋白（NEP或NS2）。此外，大多数甲型流感病毒还有线粒体靶向的寡聚PB1-F2蛋白[1]，报道其与细胞凋亡以及病毒毒力有关。这些病毒RNA片段同NP 结合并缠绕形成病毒核糖核蛋白体（vRNP），vRNP再与三聚的RNA聚合酶（PA、PB1、PB2）结合形成核糖核苷酸，负责RNA的复制和转录，这种结合模式确保了病毒RNA对于核酸酶保持敏感。丙型流感病毒只有七个RNA节段。基因组分节段的特点为流感病毒高频率基因重配提供了条件。病毒核心被外部的脂蛋白膜包围，在脂膜上有基质蛋白M1，其是病毒颗粒的主要蛋白，并通过化学键结合到vRNP。M2蛋白为具有离子通道活性的跨膜蛋白。乙型流感病毒缺乏M2蛋白，但是一种叫做BM2的蛋白可以起到类似M2蛋白作用。病毒最外层的包膜是包裹基质蛋白的磷脂双分子层，该膜来源于宿主细胞的细胞膜。膜表面具有两类非常重要的“刺突”，即两种糖蛋白，HA和NA。乙型流感病毒表面抗原相对简单，仅有一种HA 和一种NA。对于甲型流感，根据病毒表面抗原HA及NA的不同，其可进一步细分为16个HA亚型（H1 ～ H16）、9个NA亚型(N1 ～ N9)[2]。图1 甲型流感病毒结构模式图[3]

神经氨酸酶

神经氨酸酶神经氨酸酶又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。 [编辑本段] 结构分布于流感病毒包膜表面的神经氨酸酶是一个四聚体，由四个结构完全相同的单体亚基组合而成，其中每两个亚基通过一个二硫键相互链接，每两对单体即四个单体组成一个四聚体。每一个单体由球形的头部和细长的颈部两部分组成，头部是神经氨酸酶的活性部位，颈部则负责将蛋白锚定在病毒包膜表面。四聚体蛋白通过纤细的颈部与包膜连接，形状犹如蘑菇。1983年人们通过X射线衍射实验测定了神经氨酸酶头部的三级结构。实验测定结构显示，神经氨酸酶的活性头部是由六个β片层围绕成的桶状结构，桶状结构的内部是该酶的催化中心。实验显示，在所有亚型甲型流感病毒和乙型流感病毒表面分布的神经氨酸酶之间，一级结构即氨基酸序列的同源性并不高，仅有30%的氨基酸残基是同源的，但是亚基催化中心的附近的一段10余个残基组成的序列却高度保守。神经氨酸酶由病毒RNA第六节段编码，在每粒流感病毒表面分布大约100个。[编辑本段] 神经氨酸酶功能神经氨酸酶四聚体飘带模型神经氨酸酶负责催化唾液酸与糖蛋白之间糖苷键的水解。流感病毒侵染宿主后其表面的血凝素与宿主上皮细胞表面的血凝素受体结合，进入细胞，其基因利用宿主细胞的资源进行复制和表达，最终重新组装成新的流感病毒颗粒，以出芽的形式突出宿主细胞，但是成熟的流感病毒与宿主细胞之间，仍然依靠血凝素分子末端的唾液酸残基与血凝素受体分子表面的糖基团以2-6或2-3糖苷键链接，这使得流感病毒无法立即脱离宿主细胞。神经氨酸酶负责催化水解这一重要的糖苷键，使成熟的病毒颗粒最终脱离宿主细胞，感染新的上皮细胞，造成流感病毒在患者体内的扩散。 [编辑本段] 抑制剂神经氨酸酶是流感治疗药物的作用靶点之一，自从人类了解该酶的作用之后，便开始了针对该酶抑制剂的研究，目前已经有两种神经氨酸酶抑制剂上市，一种进入三期临床研究。

流感病毒药物作用机制最新进展

流感病毒作用机理及抗流感药物研究进展 S1130556 田玉伟摘要：流感病毒是人类健康的一大威胁。应对流感病毒的主要方式是疫苗和药物治疗。对可能大规模爆发的流感疫情来讲, 药物治疗是最好的控制流感病毒传播的手段。本文主要从流感病毒致病机理及抗流感病毒药物研究最新进展方面进行阐述。关键词：流感病毒；抗病毒作用机制；抗流感病毒药物； The mechanism of influenza virus and the development of anti-influenza virus agent Abstract : Influenza is a major threat to millions of people worldwide. Vaccines and antiviral agents are two main options available to reduce the impact of the influenza virus, while anti-influenza agents are the most effective means to prevent the transmission of the highly contagious virus and to treat the epidemics of disease. In this article, recent progress in the research of the action mechanisms and structure-activity relationships of these anti-influenza virus agents were reviewed. Keywords: influenza virus ;anti-viral mechanism;anti-influenza virus agent; 1 流感病毒生物学结构流行性感冒病毒[1-3]（influenza virus）简称流感病毒，属正粘病毒科（orthomyxoviridae），呈球状或丝状，是一种有包膜和分节段的单链、负链RNA病毒。它可分为甲、乙、丙3型。甲型流感病毒常以流行形式出现，特点是传染性强，发病率高，传播快，可引起爆发流行乃至世界大流行，并可在动物中引起流行和造成大量动物死亡。乙型流感病毒，常引起流感局部爆发，不引起大流行。丙型流感病毒主要以散在形式出现。流感病毒的基因由8个单链RNA片段组成，分别为NA、HA、NP、M、NS、PB1、PB2和PA基因。它们编码10种蛋白：膜蛋白血凝素（Hemagglutinin HA），神经氨酸酶（Neuraminidase NA），基质蛋白（Matrix protein1 M1，核蛋白（Nucleoprotein NP），3种RNA依赖多聚糖（RNA-dependent RNApolymerase PB1、PB2和PA）离子通道蛋白（Ion channel protein M2）和非结构蛋白（Non-structural protein NS1和NS2）。

抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂奥司他韦研究进展

＠＠［１］Ｄｅ　Ｖｉｌｌｉｅｒｓ　ＥＭ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｋｉｎ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，　１９９８，　５２　（　１　）：　２６－３３．＠＠［２］Ｄｏｒｉａｎ　ＫＪ，　Ｂｅａｔｔｙ　Ｅ，　Ａｔｔｅｒｂｕｒｙ　ＫＥ．　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｋｏｄａｋ　ｓｕｒｅｃｅｌｌ　ｈｅｒｐｅｓ　Ｔｅｓｔ　［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　１９９０，　２８　（　９　）：　２１１７－２１１９．＠＠［３］Ｓｔａｎｌｅｙ　Ｍ．　ＨＰＶ　ｖａｃｃｉｎｅｓ：ａｒｅ　ｔｈｅｙ　ｔｈｅ　ａｎｓｗｅｒ？　［Ｊ］．ＢｒＭｅｄ　Ｂｕｌｌ，　２００８，　８８　（　１　）：　５９－７４．＠＠［４］龚向东，叶顺章，张秀炎，等．１９９１～２００１年我国性病流行病学分析［Ｊ］．中华皮肤科杂志，２００２，３５（３）：　１７８－１８２．＠＠［５］谭德友，李新，欧趣娴，等．１６４例尖锐湿疣患者人乳头瘤病毒基因型的检测［Ｊ］．中山大学学报（医学科学版），２００９，　３０　（３Ｓ）：　１０９－１１２．＠＠［６］Ｈ　Ｗａｎｇ，　Ｙ　Ｌ　Ｑｉａｏ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ－ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ　ｏｆ　ｍａｉｎｌａｎｄ　Ｃｈｉｎａ：ａ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＳＴＤ　＆　ＡＩＤＳ，２００８，　１９　（　１０　）：　６８０－６８４．＠＠［７］Ｍｕｎｏｚ　Ｎ，　Ｂｏｓｃｈ　Ｆ　Ｘ，　Ｓａｎｊｏｓｅ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐａｐ　ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｍｅｄ，　２００３，　３４８（　６　）：　５１８－５２７．＠＠［８］吕蓉．尖锐湿疣患者免疫功能的研究进展［Ｊ］．中国艾滋病性病，２００３，９　（３）：　１８７－１８８．＠＠［９］Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ　ＭＡ，　Ｂｕｒａｔｔｉｎｉ　ＭＮ，　Ｄｏｎａｄｉ　ＥＡ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｉｔａｌ　ｗａｒｔｓ　ｉｎ　ＨＩＶ－ｐｏｓｉｔｉｖｅＢｒａｚｉｌｉａｎ　ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｒｉ，　２００３，　８９　（　１　）：　９－１５．＠＠［１０］沈红萍，吴仁根．ＣＯ２电灼联合卡介菌多糖核酸治疗尖锐湿疣临床观察［Ｊ］．当代医学，２００８，１４（５）：８３－８４．２０１１－０７－２５抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂奥司他韦研究进展张玲魏绍静［摘要］高致病性禽流感Ｈ　５Ｎ１病毒在亚州的爆发和２００９新型Ｈ１Ｎ１病毒的全球性传播，提示设计与研发新型的抗流感药物尤为迫切。神经氨酸酶在病毒复制和传播中发挥重要作用，且活性中心高度保守，其抑制剂成为抗流感药物研发的热点。该文回顾了临床广泛使用的奥司他韦（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）药动学、药效学及耐药性方面的研究进展，为此药今后的临床应用提出建议。神经氨酸酶抑制剂；流感病毒；奥司他韦；研究进展１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．　１００７－１２４５．２０１１．２２．００２广东省自然科学基金资助项目（８１５１００６００２０００００５）５１６０００　广州市第八人民医院研究所万方数据

药物设计学查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂,说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念

南开大学现代远程教育学院考试卷《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。 1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计 2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。 3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。 4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。 5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果 6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。 7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。 8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。 9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。 10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。 11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。 12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。 13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。 14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。 15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。 16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。 17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。 18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。 19.利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。 20.利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。