临床药效学评价
临床疗效的评价
绪论
临床治疗研究的发展
?正反两方面的经验和教训
?发展了科学性的临床疗效考核方法
?大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践, 循证医学的发展?随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识
评价的内容：
?药物
?手术
?预防措施
?治疗方案（如肿瘤化疗)
?特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用)
临床疗效评价的重要性
?循证医学
询证医学简介
?定义：evidence-based medicine, EBM
?基本思想:任何临床决策的确定，都要基于临床科研所取得的最佳数据。证据是基石询证医学与产生的背景
传统医学与询证医学的区别
询证医学与临床药效学评价
?证据：按质量与可靠程度分为5级
?证据分级，推荐分级
对临床治疗设想进行检验的重要性
?临床治疗本身的复杂性
–许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用
–治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用
–人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用
?避免下结论时的主观性
临床疗效评价设计的原则(1)
①明确的研究目的和检验假设
②确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效
③明确入选标准和排除标准
④正确设立对照组和进行随机化分组
⑤由②计算出需要研究的病例数
临床疗效评价设计的原则(2)
⑥制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则
⑦采用盲法原则
⑧选用正确的统计分析方法
⑨对结果作出正确的解释
?最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则
临床疗效评价基本设计方案：
?临床试验:
–随机对照临床试验
–非随机同期对照研究
–历史对照研究
–自身前后对照研究
–交叉对照研究
–序贯试验
临床疗效评价的三大要素
设立对照
随机分组
盲法评定
设立对照组的重要性
?治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果，还可能包含：
–疾病的自行缓解
–霍桑效应：
–安慰剂效应:
临床疗效评价的目的
?识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用
–最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。
?确定新的治疗方法的不良反应或安全性
理想的对照组
?除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即
治疗组和对照组应均衡可比
对照组的设立方法(1)
?根据对照组患者所接受治疗内容
?根据对照组和治疗组的时间关系
?根据对照组来源的不同
对照组所接受的治疗
?空白对照：对照组不给任何处理
?安慰剂对照
?标准对照（“阳性对照”）
安慰剂对照
?安慰剂：不含活性成分的制剂
–确定受试药物的“ 真实” 或” 绝对” 疗效与不良反应
–适用于病情较轻
?对是否采用药物治疗尚有争议
?研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化
?采用安慰剂不会带来不良后果的病人。
–病情较重的可采用
（试验药＋常规治疗）与（安慰剂＋常规治疗）
标准对照
?“阳性对照”
–与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较
–旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物
非随机分组的平行对照试验
?分组
–由主管研究的医师决定，或
–根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗
?优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高
?缺点：难以保证各组间结果比较的合理性
随机分组的平行对照试验RCT (1)
?随机化分组：使治疗组和对照组均衡可比
?所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去
?各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。
随机分组的平行对照试验(2)
?最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效
?缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高
前后对照研究验和
交叉对照试验(Crossover design)
?同一组病人先后接受两种不同的治疗
?以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别
洗脱期（Washout period）
?在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗
?目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段
交叉对照试验
?两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。
?消除顺序对疗效可能产生的影响
?随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施
?两阶段之间应有一个洗脱期
优点
?可比性较好
–每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异
?适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等
?研究对象的人数可减少一半
缺点
?应用病种范围受限
?需要有一个洗脱期
?每一病例的研究期延长一倍
–不能避免病情和观察指标的自然波动
–病人的依从性容易受到影响
–每阶段治疗期的长度受到限制
?中途退出治疗者结果不能分析
自身前后对照研究：
?比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。
?前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变
?实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。
随机化分组
随机化分组
?使每一对象都有同等的机会被分配到各组
?使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的。随机化应符合下列原则：
?医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗
?医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组
根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法
方法：
?简单随机化
?区组随机化
?分层随机化
简单随机化
?研究对象直接进行随机化分组
?随机数字表、掷硬币等
缺点：
?如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡
区组随机化
?优点：各组研究对象数量相等
–事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等
–在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半方法：
分层随机化
?根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。
?目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡,从而识别出治疗的真实作用。
?如：出血性和梗阻性脑卒中、按中心分层
盲法原则
临床试验可以在四个水平上设盲
?研究者
?病人
?负责病人治疗的医师
?负责结果评定的研究人员
非盲(开放的)临床试验
?患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容
?外科手术、评定某些生活方式的改变
?缺点
–容易产生观察性偏倚
–分配在对照组的患者依从性不佳
单盲临床试验(1)
?研究对象（病人）被盲
?优点
–避免来自研究对象的偏倚
–有利于试验的安全性
单盲临床试验(2)
?缺点
–不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。
?疗效考核尽可能采用盲法或客观指标
双盲临床试验
?受试的病人
?目的：减少观察性偏倚
生物治疗新热点
肿瘤的分子靶向治疗
肿瘤治疗发展趋势
?多学科综合治疗；
?生物治疗成为必要的手段之一；
?靶向治疗成为生物治疗的新热点。
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
?是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”;
?其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;
?广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA 到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子。
肿瘤研究的深入
?肿瘤细胞信号传导途径
?肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的
相互作用
?肿瘤微环境改变的影响
影响癌细胞的生存的因素
?癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。
?癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。
?干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用。
理想的靶向肿瘤的候选药
?能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；
?不影响正常组织及正常细胞；
?既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；
?能进入肿瘤组织内部；
?无免疫障碍；
分子靶向治疗的靶点
?细胞受体
?信号转导
?细胞周期
?血管生成
分子靶向药物的分类
按药物分子大小分类：
1、大分子单克隆抗体类
作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。
Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb
Mabthera Herceptin Mylotarg Campath
美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯2、小分子化合物类
作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。
Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab
Glivec Iressa Arastin Erbitux
格列卫易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯
分子靶向药物的分类
按药物作用靶点和性质分类：
?小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva
?抗EGFR的单抗：Erbitux
?抗HER-2的单抗：Herceptin
?Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec
?血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin
?抗CD20的单抗：Mebthera
?IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541
?mTOR激酶抑制剂：CCI-779
?泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib
?其他
分子靶向药物的特点
?具有非细胞毒性和靶向性；
?具有调节作用和细胞稳定性作用；
?临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；
?毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别；
?与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。
分子靶向药物的临床应用
?小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
?抗EGFR的单抗
?抗HER-2的单抗
?Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
?血管内皮生长因子受体抑制剂
?抗CD20的单抗
?泛素-蛋白酶体抑制剂
小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
–作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结
合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏
制细胞的异常增生和转移。
–临床疗效：
Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。
客观缓解率12-18%
维持有效时间 3.2个月
中位生存时间 6.5-7.6个月
Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。
中位生存期 6.7个月
–副作用：Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病
表皮生长因子受体（EGFR）
?ErbB 家族成员之一。
?EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGF-α和HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。
抗EGFR的单抗
（Erbitux）
–作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）
结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻
止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑
制细胞生长，诱导凋亡。
抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。
–临床疗效：适用转移性大肠癌。
–与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，
肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。
–依立替康已治疗失败，可单独使用，
肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。
–副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。
抗HER-2的单抗
（Herceptin ）
–作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；
加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；
在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖
的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长
因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。
–临床疗效：适用转移性乳腺癌。
单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，
肿瘤缓解率15%，中位缓解期9.1个月，
中位存活期13个月，中位疾病进展时间3.1个月，
中位治疗失败时间2.4个月。
–副作用：心脏毒性。
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制
（Glivec ）
–作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；
是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂，
能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。
–临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，
恶性胃肠道间质瘤。
83例干扰素耐药/不耐药的CML 慢性期患者观察
>140mg，d1 治疗的全部73例获得完全血液学缓解300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解
–副作用：皮疹、腹泻。
血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin）
–作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。
–临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。
与化疗药物合用，增强化疗效果。
中位生存期20.3个月（与单纯化疗组比较提高4.7个月）
中位无进展生存期10.6个月（与单纯化疗组比较提高4.2个月）
总反应率45% （与单纯化疗组比较提高10%）
–副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。
抗CD20的单抗
(Mebthera)
–作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞
介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的
B淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如CDDP、
VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。
–临床疗效：适用难治/复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫
性大B细胞型NHL。
单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细
胞NHL，17例（46%）缓解，17例平均缓解期为10.2
个月，其中5例超过20个月。
–副作用：过敏反应。
泛素-蛋白酶体抑制剂
（Bortezomib)
?作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生
长的作用。
?临床疗效：适用难治/复发的多发性骨髓瘤。
单药治疗202例化疗无效的多发性骨髓瘤，
28% 对治疗有反应，中位有效时间365天。
?副作用：疲劳、恶性、腹泻。
分子靶向药物的发展方向
多靶点联合阻断
分子靶向药物与非小细胞肺癌
?EGFR家族抑制剂
?EGFR 酪氨酸激酶抑制剂
–吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, 商品名Iressa)
–Erlotinib(OSI-774, 商品名Tarceva)
?EGFR 家族单克隆抗体
–Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)
–Transtuzumab( 商品名Herceptin, 赫赛汀)
分子靶向药物与非小细胞肺癌
?抗血管生成药物
?基质金属蛋白酶(MMP) 抑制剂
–Marismatat(BB-2516,TA-2516)
–Prinomastat(AG-3340)
?VEGF 抑制剂
–Bevacizumab( 商品名Avastin)
–ZD-6474
?内皮抑制素(Endostatin)
?其他抗血管生成药物
–沙利度胺(thalidomide, 反应停)
分子靶向药物与非小细胞肺癌
?选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂
?塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆)
?法尼基转移酶抑制剂(FTIs)
?Tipifarnib(R-155777, 商品名:Zarnestra)
?Lonafarnib(SCH-66336, 商品名:Sarasar)
?反义寡核苷酸
?ISIS-3521
EGFR家族抑制剂
?表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。
?EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。
?在NSCLC中,有40%~80%的患者表现为EGFR高表达,同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。
EGFR在人类癌症中所扮演的角色
?EGFR 调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。
?特定的配体（如表皮生长因子/EGF 、a转化生长因子/ TGF -a）与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。
?许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR。
?阻断EGFR 可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展。
?正常细胞表面也存在EGFR的表达。
EGFR 在特定人类癌症中的表达情况
EGFR 总结
?EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中扮演了重要的角色。
?EGFR在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和/或转移增加有关。
?
EGFR 阻断剂的作用原理是：
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
药效研究
药效学研究 一、药效学研究的内容 新药的药效学研究主要指对其药理作用的观测和作用机理的探讨。内容包括： （一）观测生理机能的改变。如新药对中枢神经系统产生兴奋还是抑制；对心肌收缩力或胃肠道运动是加强还是减弱；对血管或支气管是扩张还是收缩等。 （二）测定生化指标的变化，如血糖、电解质；生理活性物质，如血管紧张素、前列腺素、环磷苷浓度的改变等。 （三）观测组织形态学变化，如血细胞大小、甲状腺大小、肾上腺皮质萎缩等。 二、药效学研究的目的 主要达到二个目的：一是确定药物的治疗作用，二是确定药物的一般药理作用，为新药临床试验提供可靠依据。 三、基础药效学研究方法 药效学研究方法很多，概括讲可分为综合法和分析法两种。所谓综合法是指在整体动物身上进行，是在若干其它因素综合参与下考察药物作用，根据实验动物情况不同，可分为正常动物法和实验治疗法。所谓分析法是指采用离体脏器，例如离体肠管、离体心脏、血管、子宫及离体神经肌肉制备等，单一地考察药物对某一部分的作用。深入研究还包括细胞水平、分子水平的分析研究。 （一）整体动物实验一般应用小鼠、大鼠、兔、猫、猴、狗，根据不同情况可用正常动物、麻醉动物、病理模型动物。 1．观察药物对动物行为的影响，是研究中枢神经系统药物作用的基本方法之一，最常用正常动物。如将动物的行为进行分级，对用药组和对照组动物进行细心观察，并按分级法打分，求出平均数，进行显著性测验，从而可判定新药是中枢抑制作用还是中枢兴奋作用。用转棒法观察动物的协调运动，是测定新药对中枢神经系统抑制作用和对骨骼肌松弛张作用的最简单而经典的方法。观察药物对记忆力的影响，以及测定药物的依赖性实验都是用正常动物。 2．观测药物对疾病的疗效，则常用病理模型动物。 （1）研究抗精神病药：常用去水吗啡造成大白鼠舔、嗅、咬等定向行为，从而观测新药的安定作用。
临床药理学
1、临床药理学：主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。 2、临床药理学的主要内容： ①临床药效学：研究药物对机体的影响或机体的变化。 ②临床药动学：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 ③毒理学研究或药物不良反应（ADR） ⑤临床药物试验（clinical trails） ⑥药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应 3、临床药理的四个职能 ①新药评价和上市药物的再评价：首要任务 ②对ADR进行监督与调研 ③临床药理学教学培训 ④开展临床药理服务工作 4、新药临床药理学评价又称为临床药理试验 临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照 临床试验的主要任务 ①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物 ②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全 ③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗 二章临床药动学 临床药代动力学：是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 首关消除：口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除。 肠肝循环：指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。 1、半衰期：其中消除半衰期（t1/2）最重要，指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值 2、时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。 3、曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下的总面积，反映药物进入血循环的总量（代表一次用药后的吸收总量，反应药物的吸收程度）。 4、总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数ml/min。CL＝kV 假设生物利用度完全：给药速率=CL×Css 5、表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kg。Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度)
美国批准首个植物药对中药非临床药效学评价的借鉴作用_朱飞鹏
中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem ），2010年4月，第29卷第4期 2006年，美国食品和药物管理局（FDA ）批 准了首个源于植物的处方药veregen （商品名： Polyphenon E 软膏，新药申请号为：21－902，德 国MediGene AG 公司产品）的上市申请。2007年 3月，MediGene 公司宣布，德国、澳大利亚和西班牙的药政当局也接受了veregen 的新药申请。该 药成分为绿茶提取物茶多酚，药物分类为免疫调节药，主要用于外生殖器及肛周疣的治疗，用法为患处局部外用。本文根据veregen 被批准临床研究时所提供的非临床药效学实验资料[1]，结合我国 中药非临床有效性的评价现状，分析veregen 的批准对中药药效学研究的借鉴作用。 植物药veregen 申请临床研究提供的非临床药效学资料 从veregen 申请临床研究提供的非临床药效 学资料来看，研发公司进行了以下实验：体外抗氧化活性研究、体外酶活性抑制实验、对人乳头瘤病毒（HPV ）感染细胞中病毒基因表达的抑制作用研究、对体外肿瘤细胞增生的抑制作用、体外对人外周血单核细胞因子的作用、体外对角质化细胞因子释放的调节作用、对T 细胞杂交瘤的 ［文章编号］1007－7669（2010）04－0248－03 美国批准首个植物药对中药非临床药效学评价的借鉴作用 朱飞鹏 （国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038） ［关键词］中草药；植物药；美国食品和药物管理局；药效学 ［摘要］ 2006年，美国食品和药物管理局批准了首个植物药veregen 。本文结合veregen 申请临床研究时 提供的非临床药效学实验资料及我国中药非临床有效性的评价现状，分析veregen 的批准对中药药效学研究的借鉴作用。［中图分类号］ R285．5［文献标志码］B Reference of first botanical drug product approved by America to non-clinical pharmacodynamics evaluation of Chinese herbs ZHU Fei -peng （Center for Drug Evaluation ，State Food and Drug Administration ，BEIJING 100038，China ）［KEY WORDS ］ drugs ，Chinese herbal ；herbal drugs ；United States Food and Drug Administration; pharmacodynamics ［ABSTRACT ］ Veregen is the first botanical drug product approved by U．S．Food and Drug Administration （FDA ）in 2006．Based on the non-clinical pharmacodynamics documentation of veregen submitted to the FDA in investigational new drug applications ，the paper stated FDA ’s thinking on non-clinical pharmacodynamics evaluation of botanical drug product ，and its reference to drug development of Chinese herbs． [收稿日期]2009－08－07 [接受日期] 2009－10－13 [基金项目]国家科技支撑计划课题（2006BAI21B10） [作者简介]朱飞鹏（1967—），男，河南平舆人，副主任药师，博士，主要从事中药新药技术评价工作。E－mail ：zhufp＠cde． org．cn 248··
宠物用抗蠕虫药物的药效学评价试验技术指导原则
宠物用抗蠕虫药物药效评价试验指导原则 一、概述 （一）定义与目的 宠物（犬、猫等）用抗蠕虫药物是指用于预防和治疗宠物蠕虫感染的各种化学药品及制剂。宠物用抗蠕虫药物药效评价试验是评价宠物用抗蠕虫药物的剂量确定试验，也称Ⅱ期临床试验，目的是了解不同剂量的受试药物对靶动物的抗蠕虫效果，确定受试药物的治疗作用及剂量。 （二）适用范围 本指导原则适用于申报防治宠物蠕虫感染的所有抗蠕虫药物，包括我国未批准在宠物用的抗蠕虫药物及各种制剂，或者改变已批准药物在其他宠物使用，均应进行药效评价试验。按每种适应症进行试验，一般采用人工诱发感染，条件不允许时也可选择自然感染病例。人工诱发感染可以选择少量最新野外分离的蠕虫株进行诱导感染；对于稀有蠕虫种类可以使用实验室保存的蠕虫株进行诱导感染。对于幼虫阶段的蠕虫应当使用诱导感染；选择自然感染病例，研究受试药物对蠕虫成虫的药效；对于定居阶段的蠕虫只能使用自然感染病例。不能选用对药物有耐药性的蠕虫种进行本试验。 二、试验设计 （一）试验动物 1.品种：应与药物申报应用的动物相同，品种不限，注明动物品种、体型、体重、性别和年龄。避免使用可能过敏或中毒的动物。以成年动物为主，若药物拟用于幼年动物，则需要选择幼年动物。 2.来源：选用人工诱发感染，动物应健康，从有试验动物资质证明的饲养单位购买。如果
没有资质证明，动物应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验；选用符合受试药物目标适应症的自然感染病例，每组试验动物的年龄、体型大小、体重范围、性别等应尽量一致，应来源清楚，饲养规范，动物主人能较好执行临床兽医医嘱。 3.数量：选用人工诱发感染，每组不少于（含）6只；选用自然感染病例，每组不少于（含）10只。 4.自然感染病例动物选择标准：试验前制定试验动物的选择标准，注明其品种、体型、体重、性别和年龄。试验前用过药物的动物、患过传染病或患过敏症的动物，均不应入选。动物一般需要7天左右的时间适应实验环境和驯服。 自然感染病例的选择是根据粪便中蠕虫虫卵的排出或者节片的排出。对于犬恶丝虫而言，应根据寄生虫学或者免疫学方法进行选择。每个试验组的动物应当加以标记，用适当的方法进行重复，并在最终的报告中标明。 5.人工诱发感染病例 （1）人工诱发感染推荐使用的寄生虫种类与数量 ①可以人工诱发感染犬的寄生虫种群数量应根据分离的种群数量而定，最终报告中应记录犬感染的幼虫或虫卵数量。 犬常用蠕虫感染种类及其推荐数量范围 感染部位寄生虫数量范围 小肠犬弓首蛔虫100～500* 狮弓首蛔虫200～300 犬钩虫100～300 巴西钩口线虫100～300 窄头钩虫1000～5000 粪类圆线虫1000～5000 细粒棘球绦虫20000～40000 绦虫属5～15
抗糖尿病中药新药临床前有效性评价与思考(二)药效学常见问题分析及有效性评价思考
发布日期20070709 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 抗糖尿病中药新药临床前有效性评价与思考（二）药效学常见问题分析及有效性标题 评价思考 作者黄芳华 部门 正文内容 审评二部黄芳华 糖尿病是常见的内分泌系统疾病，近年来糖尿病的患病率显著上升，WHO 报道2000年全球确诊的糖尿病患者大约1.5亿，预测2010年达到2.39亿， 其中在发展中国家的增长速度要远大于其他国家。国内目前的糖尿病患者约 有5000万，到2010年可能上升到1.2亿。由糖尿病并发症引起的死亡人数 在发达国家已经列第3位（心脑血管和癌症之后），糖尿病已成为世界三大 疾病之一，因此对该病的防治研究已经成为各国医药学界的重要课题。 糖尿病主要分为1型糖尿病（胰岛素依赖型，Insulin-dependent diabetes ellitus即IDDM）和2型糖尿病（非胰岛素依赖型，Non-insulin-dependent diabetes mellitus即NIDDM）。1型糖尿病为胰岛素的绝对缺乏，常是由于 胰岛β细胞破坏致胰岛素绝对不足所致，该型糖尿病必须依赖胰岛素治疗为
主。2型糖尿病主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足所致。2型糖尿病占糖尿病的大多数，可占至90%以上，对2型糖尿病的药物治疗主要是利用药物控制血糖升高及防治并发症，目前临床上应用的降糖药物主要有磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素促分泌剂等。 正是在这种背景下，用于糖尿病的中药新药越来越受到关注。近年来，申请用于糖尿病及糖尿病并发症的中药新药逐渐增多，尤其是从中药中筛选具有降血糖作用的药物及有效成分的研究工作进展迅速，已经成为研究热点和开发方向。但是由于糖尿病的病因病机复杂，临床前药效学试验也有一定难度，导致目前糖尿病中药新药临床前评价存在较多问题。前已对糖尿病动物模型进行了综述和评价，本文主要从药效学试验存在的问题方面进行分析，在此基础上对中药新药临床前有效性评价进行相应思考。 一、抗糖尿病中药新药药效学常见问题分析 中药在糖尿病的治疗中发挥着其独特的作用，因此该类新药研究也日渐增多。但是总结近些年来的抗糖尿病药新药的申报资料，药效学研究方面存在着较多问题，现对存在的主要问题进行分析： 1、临床定位不明确或脱离中医药临床特色，进而导致药效试验设计缺乏针对性 目前申请的该类药物中，既包括主要目的为降糖的药物，也包括辅助治疗、改善糖尿病症状等，还有主要针对糖尿病并发症的药物，如糖尿病合并血管病变、糖尿病肾病等。但部分资料临床定位不明确，如仅说用于糖尿病，未明确用于何种类型、何期（如是否应用于2型糖尿病，用于轻型、中型或重
湖北省药物临床评价高峰论坛暨GCP理论教(学)案实践培训班_最终版
湖北省药物临床评价高峰论坛暨GCP理论与实践培训班答题卡 一、单项选择题 二、多项选择题 三、名词解释 1. 2.
3. 4. 四、问答题
湖北省药物临床评价高峰论坛暨GCP理论与实践培训班考题 一、单项选择（共15题，每题2分，合计30分） 1.《药物临床试验质量管理规范》的目的是什么？（） A、保证药物临床的过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益及保障其安全 B、保证药物临床试验在科学上具有先进性 C、保证临床试验对受试者无风险 D、保证药物临床试验的过程按计划完成 2.2013年9月6日，国家食品药品监督管理总局通过其官网发布了2013年第28号公告： “关于药物临床试验信息平台的公告”，强制要求凡获国家食品药品监督管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验（含生物等效性试验、PK试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应在该平台进行登记与信息公示。登记药物临床试验信息并对公众公示的目的不包括：（） A、保障公众知情权 B、调动公众主动性以及发挥其社会监督作用 C、促进试验质量和效率的提高、促进信息共享、避免资源浪费以及充分整合珍贵的 试验证据 D、促进我国临床试验信息化管理发展 3.有关临床试验方案，下列哪项规定不需要？（） A、对试验用药做出规定 B、对疗效评价做出规定 C、对试验结果做出规定 D、对中止或撤除临床试验做出规定 4.关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？（） A、须写明试验目的 B、须使用受试者能理解的语言 C、不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D、须写明可能的风险和受益 5.关于试验药物的储存，哪一项描述是错误的？（） A、及时登记试验药物的出入库记录 B、定期检查药物的库存和药物保质期 C、及时向申办方反应任何在药物存储中出现的问题，如温度超标 D、发现有问题的药物须立即销毁，避免误发给受试者
6.兽药临床前毒理学评价程序试验指导原则
兽药临床前毒理学评价试验指导原则 一、概述 (一)定义与目的 为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全，必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。目前，对兽药的安全性进行评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。临床前药物毒理学评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。毒理学评价结果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。 （二）适用范围 本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加剂）及消毒剂临床前的安全性。 1.兽用原料药需明确下列信息：①供试药品名称，包括通用名、化学名；②供试药品（必要时包括杂质）的化学结构、纯度、性状及物理、化学性质；③供试药品的质量标准及其说明；④供试药品的质量检验报告及稳定性报告；⑤供试药品的适用范围、使用方法和最低、最高推荐量；⑥供试药品的贮存条件、注意事项及保质期。 2.兽药制剂需明确下列信息：除提供第1条所要求的资料外，还需提供制剂配方和生产工艺。 3.供试药品样品数量要求：需提供每个供试药品同一批号的3份样品及其检验报告；每份样品应为检验需要量的5～10倍。必要时，还需提供适当的对照品。 评价兽药安全性的毒理学试验必须在农业部认定、并具有GLP试验条件的机构进行。 二、毒理学评价程序及内容
兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下： （一）第一阶段：急性毒理学试验阶段 的测定：所有用途的原料药必做； 1.经口LD 50 的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射 2.注射途径LD 50 途径任选一种； 的测定：供皮肤给药的原料药必做； 3.经皮LD 50 4.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做； 5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做； 6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做； 7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做； 8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。 （二）第二阶段：亚慢性毒性试验阶段 研究内容有：30～90天亚慢性毒性试验：所有原料药必做； （三）第三阶段：致突变试验阶段 原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。 1.Ames试验，必做； 2.小鼠骨髓细胞微核试验，必做； 3.小鼠精子畸形试验或睾丸精原细胞染色体畸变分析试验任选一项，必做； 4.小鼠骨髓细胞染色体畸变分析试验，必要时选做； 5.显性致死试验，必要时选做； 以上致突变试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则，任何原料药不能低于三项，必要时做四至五项；如果在1～3项试验有阳性结果或可疑时，可选做第4、5项试验。 （四）第四阶段：生殖毒性试验阶段 原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。 1.传统致畸胎试验：所有原料药必做； 2.繁殖毒性试验：选做；如果做此项试验，可不做第1项试验。
骨质疏松症中药新药临床前药效学评价思考
3 建议 311 加强中药注射剂的药品管理工作鉴于注射剂给药途 径的特殊性,倘若出现问题,后果比较严重,更要格外加强药品管理工作,不仅强调要有含量测定项目,而且应当方法先进、指标(含指标成分、成分数量、成分含量)合理,适时修订标准。对现有含量标准项目不理想的品种,及时通过再评价酌情处理。 312 加强中药注射剂的基础研究和应用研究 中药注射剂是我国独创的新剂型,虽然发展很快,但也存在不少问题,就本主题而论,应当紧密结合临床加强基础研究和应用研究,使其克服重重困难,不断发展。 [参考文献] [1] 周超凡1中药注射剂不良反应的警示[J ]1中国药物警戒, 2005,2(2):651 [2] 周超凡,徐植灵,林育华1从药物组成看中药注射剂[J ]1中国 中药杂志,2006,31(11):9501 [3] 周超凡,徐植灵,林育华1从药物制备方法看中药注射剂[J ]1 中国中药杂志,2006,31(17):14771 [4] 周超凡,徐植灵,林育华1从药物鉴别看中药注射剂[J ]1中国 中药杂志,2006,31(16):13871 [责任编辑 鲍 雷] [收稿日期] 2006208220 [通讯作者] 3王停,Tel:(010)68585566,E 2mail:wangting1973@sina .com 骨质疏松症中药新药临床前药效学评价思考 王 停3 ,胡 军,韩 玲 (国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) 骨质疏松症(O steopor osis,OP )是一种以全身性的骨量减少及骨组织的微观结构退化为特征,并引起骨的脆性增加,骨的强度降低,在无创伤、轻度和中度创伤情况下骨折危险度增加的疾病。临床上骨质疏松症主要分为原发性、继发性和特发性三大类。根据发病机制不同,原发性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)和老年性骨质疏松症(Ⅱ型) [1] 。本病临床发病率较高,申报治疗骨质疏松的中药较 多,主要应用于原发性骨质疏松的治疗。但从目前申报治疗或用于骨质疏松的中药新药临床前药效学研究资料分析,存在一些问题。 1 动物模型的选择 从目前申报资料分析,动物模型的选择主要问题在于模型选择较为单一,未根据临床定位选择合适的相关动物模型。 常用的骨质疏松动物模型根据发病机制不同,可分为两大类:高转换型骨质疏松模型和低转换型骨质疏松模型。高转换型骨质疏松模型主要有去卵巢致骨质疏松模型、维甲酸致大鼠骨质疏松模型以及雄性大鼠去睾丸致骨质疏松模型等,低转换型骨质疏松模型主要包括糖皮质激素致大鼠骨质疏松模型、老年性骨质疏松模型等。 111 去卵巢致骨质疏松模型 根据女性绝经后或切除卵巢后,体内雌激素水平降低, 骨代谢呈负平衡状态,骨量逐渐丢失,形成骨质疏松的机制,对动物实施卵巢切除术,使之雌激素减少,模拟与人类绝经后的骨量丢失、松质变化、骨高转化率等变化。该模型动物可选用大鼠或家兔,若选用大鼠,多取12月龄动物进行双侧卵巢切除,一般3个月左右可形成骨质疏松的相关改变,表现为骨小梁体积降低、宽度变薄,肱骨重量与体重之比及骨钙含量等骨量指标降低,而成骨细胞指数、破骨细胞指数、类骨质体积等骨再建指标升高,血碱性磷酸酶有升高趋势等[2]。 该模型骨吸收大于骨形成,与人类绝经后骨质疏松相似,具有方便性、关联性和适合性三大特点,是目前研究骨质疏松症的“金模型”。但该模型也存在以下问题。首先,尽管它能较好地体现雌激素水平下降这一重要病因,但与临床实际并不完全相符,骨质疏松症患者虽然卵巢功能下降,但其卵巢间质细胞在绝经后仍具有一定程度的内分泌功能,中药疗效的取得可能会通过调节下丘脑2垂体2性腺轴,作用于功能低下的卵巢,使其恢复部分活力,这在去势动物模型上可能观察不到。其次,手术去势造模,本身就是一种创伤,对动物机体造成应激反应、电解质紊乱等全身性影响,对模型指标的检测可能会造成一定干扰[3]。另外,该模型造模时间较长,观察药物治疗作用的时间也较长。 112 维甲酸致大鼠骨质疏松模型 维甲酸是维生素A 的一类衍生物,是用于肿瘤和银屑病等治疗的药物,具有致骨质疏松的副作用。该模型多采用3月龄大鼠灌胃维甲酸,一般2周后可形成,表现为卵巢重量减轻,子宫萎缩,胫骨髓腔变大,皮质变薄,类骨质增多,骨密 ? 5561?
临床药物利用评价
临床药物利用评价 概述--药物利用评价的概念及其意义--药物利用评价方法的产生与进展--药物 利用评价的方法--美国的DUE 一、概述 60年代以来，以反应停事件为契机，世界各国对药物使用的安全性的有效性愈益重视，为保证病人用药的安全有效，各国政府对新药上市制定了更为严格的管理措施。然而，即使这样也不能保证上市后的药品不出现严重的不良反应或达到预期的治疗效果。于是，产生了药物不良反应报告制度和药物上市后的监测，以便及早发现药物使用中的问题。70年代药学分析技术和方法的突破性进展，药物体内模型的创立为药物合理使用提供了较好的条件，治疗药物监测的采用和逐渐普及，对保证病人用药安全起到良好的效果。然而，这些措施总的来说仍然很局限，因为它主要针对个别病人，监测范围小，费用高；其次监测药物的品种较少，在医疗卫生工作中，特别是门诊病人的就诊中，药物使用频率很高，药物成本在医疗费用中占有重要地位，但是不合理的处方在一般医院中仍占较大比例，有人估计门诊病人的处方中50%不符合公认的标准。药源性疾病和与用药有关的死亡率时有报道，药物的不合理使用，一方面危害病人的健康，另一方面浪费了有限的卫生资源，因此，加强临床药物评价便成为医院药学的一个重要方面，应引起临床药学人员和临床医师的重视。 二、药物利用评价的概念及其意义 药物的临床评价，包括药物利用评价和有效性评价两个方面。 （一）概念 1．药物利用评价是按照预定的标准，评价、分析和解释一个给定的医疗卫生制度下药物利用的模式；特别着重于研究药物的市场、分布处方和应用情况，以及由此引起的医疗、社会和经济的决策分析。 2．药物有效性评价，主要通过临床大量使用的资料，来判断药物的有效性的毒副反应状况。 （二）临床药物评价的意义 1．药物利用评价的主要目的是保证药物使用的安全有效。安的目标首先在于从客观上保证合理的开写处方和随之而来的治疗质量的提高，其次是使不需要的药物消费支出降到最小，即在保证治疗质量的前提下，用不太昂贵的药品，甚至不用药品的治疗来代替原先的治疗方法。或者用较好、较昂贵的药物缩短治疗疗程，从而降低医疗总费用，与治疗药物监测针对个别病人用药不同，药物利用评价寻求识别和纠正整个医院的不合理的药物使用，所以它是面向所有病人的。
中药新药药效学研究指南
中药新药药效学研究指南 1、中药新药一般药理学研究 (2) 2、中药新药药效学研究基本要求 (2) 3、治疗胸痹心痛证中药的药效学研究 (4) 4、治疗高血压中药的药效学研究 (5) 5、治疗外感热证中药的药效学研究 (6) 6、治疗慢性咽炎中药的药效学研究 (7) 7、治疗慢性支气管炎中药的药效学研究 (8) 8、治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学研究 (9) 9、治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学研究 (10) 10、治疗泄泻中药的药效学研究 (10) 11、治疗胃脘痛中药的药效学研究 (11) 12、治疗消化性溃疡中药的药效学研究 (12) 13、治疗吐血、黑便中药的药效学研究 (13) 14、治疗胆囊炎、胆石症中药的药效学研究 (14) 15、补肾壮阳中药的药效学研究 (15) 16、治疗痛经中药的药效学研究 (15) 17、治疗女性生殖系统炎症中药的药效学研究 (16) 18、治疗水肿证（急性肾炎）中药的药效学研究 (17) 19、治疗急性肾功能衰竭中药的药效学研究 (17) 20、治疗外科疮疡中药的药效学研究 (18) 21、治疗腰腿痛中药的药效学研究 (19) 22、治疗痹证中药的药效学研究 (20) 23、治疗血虚证中药的药效学研究 (21) 24、抗疟中药的药效学研究 (22) 25、治疗恶性肿瘤中药的药效学研究 (22) 26、治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学研究 (24) 27、治疗厥脱证中药的药效学研究 (25) 28、治疗中风中药的药效学研究 (26) 29、治疗风温肺热证中药的药效学研究 (28) 30、治疗支气管哮喘中药的药效学研究 (29) 31、治疗脾虚证中药的药效学研究 (29) 32、治疗肝郁脾虚证中药的药效学研究 (30) 33、治疗肝胃不和证中药的药效学研究 (31) 34、治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学研究 (31) 35、治疗痞满证中药的药效学研究 (32) 36、治疗肝炎中药的药效学研究 (32) 37、治疗消渴证（糖尿病）中药的药效学研究 (33) 38、安胎保婴中药的药效学研究 (34) 39、调经中药的药效学研究 (35) 40、治疗淋证（泌尿系感染）中药的药效学研究 (36) 41、治疗慢性肾炎中药的药效学研究 (37)
《临床药理学》名词解释和问答(考试后总结版)
1. 临床药理学：是药理学的分支，时研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门学科 2.消除半衰期：药物的消除半衰期是指药物在体内消除一半所需要的时间，或血药浓度下降一半所需要的时间。 3.时间药理学：时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。其主要研究内容包括机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响。 5.国家基本药物：指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗效可靠、不良反应较轻、质量稳定、价格合理、使用方便的药品。 6.临床试验：评价新药的疗效和毒性为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据，我国新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 7.不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定和治疗有因果关系 8.药物耐受性：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。在此状态下，该药原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获原用剂量的相同效应。 9.不良反应:是药物在正常用法和用量时由药物引起的不良和不期望产生的反应包括副作用毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。 10.生物利用度：用药代动力学原理来评价和研究药物进入血循环的速度和程度，是评价药物有效性的指标。通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。 11.处方药：POM指必需凭执业医师处方才可在正规药店或药房调配、购买和使用的药品 12.药物滥用：指人们背离医疗、预防和保健目的，间断或不见断地自行过量用药行为。这种用药具有无节制反复用药地特征，往往导致对用药个人精神和身体地危害。 13. 非处方药OTC：指经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断购买和使用的药品 14. TDM：在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 15.药品：是指用来预防、治疗和诊断疾病，并有目的改善机体病理生理状态，有明确适用征、用法和用量的物质 16.药物依赖性：指具有精神活性药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有些滥用药物还会使机体形成一种特殊身体状态。分为身体依赖性、精神依赖性和交叉依赖性。 17.新药：是指未在中国境内上市销售的药品 18.信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的 19.血管合体膜：所谓胎盘屏障是有合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM） 20.药物警戒：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物相关问题的科学研究与活动。 21.生物等效：两种药物的吸收程度和吸收速度相同，那么这两种药物生物等效，它们的疗效也相似。 22.联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两种或多种药物 23.精神活性物质：系可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质 24.对照试验：是比较两组病人的治疗结果，一组用新药，另一组用安慰剂 25.A型不良反应：由于药物的药理作用增强而引起的不良反应，其轻重程度与用药剂量相关，一般容易预测，发生率高死亡率低。包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合症等 26.B型不良反应：指与药物常规药理作用无关的异常反应，通常难以预测，与用药剂量无关，发生率较低但死亡率高。包括过敏反应和特异质反应。B型不良反应分为遗产药理学不良反应和药物变态反应 27.C型不良反应：与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后发生，其潜伏期长，药品与不良反应之间无明确的时间关系，机制不清楚。 28.安慰剂：是指本身没有药理活性而作为临床试验中阴性对照的物质 29.安慰剂效应：尽管安慰剂其本身无药理作用，但是在一定条件下，安慰剂可产生治疗作用，如镇痛、镇静等 30.给药个体化：通过测量体液中的药物浓度，计算各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案 31.有效血药浓度范围：又称治疗窗，是指最低有效浓度与最小中毒浓度之间的范围，应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳的治疗效果和避免毒副反应 32.药源性疾病：又称药物诱发性疾病，是医源性的主要组成部分。是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病 33.药物不良反应报告和监测：是药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。 34.盲法试验：让医生和病人知道每一个具体的受试者的是试验药还是对照药 35.双盲试验：凡是医生与病人同时接受的盲法是随机对照临床试验 36.单盲试验：医生知道试验组与对照组，病人是随机选择对照的
新药临床前药效学评价的体会
新药临床前药效学评价的体会 新药临床前药效学评价的体会 更新日期：2009-11-23点击：高月，杨素娟，陶来宝，付艳荣，谭红铃 摘要：对十余个新药的临床前药效学评价工作作了论述。讨论了建立相应实验模型和实验方法的经验、问题及体会。 关键词：新药评价；疾病模型，动物；评价指标；筛选方法 中图分类号：R965文献标识码：B文章编号：1003-9783(1999)03-0136-02 近十年来，我室进行了十几个新药临床前药效学评价，包括中药、西药和生物制剂。积累了经验，建立了相应的实验模型和方法，同时也存在一些问题及想法，讨论如下。 1动物及模型 健康的动物是完成临床前药效学评价的最基本条件，不健康的动
物必定出现各种不正常的反应而致假阴性或假阳性结果。此外，动物和人种属差异很大，人与动物在药效学、毒理学及药代动力学方面都存在着对药物质与量反应的差异。所以，临床前药效学评价应根据药物作用的特点尽可能选择与人同源性大的动物，并且在动物品种的选择上要尽可能多选几种动物。目前存在的主要问题是动物合格率低，品种少，有些动物甚至根本没有，如国外常用的食蟹猴等，大鼠也只有Wistar品系，这极大限制了药效学评价的选择范畴。 我们的新药评价建立了多种多样的模型，主要观察一个新药在不同种属、不同方法所致模型中的药物效果。但要指出的是，任何一种动物模型都不能替代临床药理的研究。人和动物对药物的敏感性差别很大，有些药物对动物有效，而对人无效。反之，有些药物对人有效，而对动物无效。因此，动物模型的选择至关重要。 2指南与指标 许多药物的评价已不是单指标所能满足的，更需要多指标的综合评价。如果只按照研究指南中的规定去单纯评价某一新药的有效性，就会使得药效学评价过于死板和僵化。因此，除了从技术的角度对所研究的新药进行规范化评价外，还需要根据每一个新药的特色及适应症进行全面的综合探讨，确保每一个新药做到立法有据，安全有效。我们曾进行了中药复方益心康治疗心血管疾病的药效学评价，除按《中药新药研究指南》中的有关要求进行心肌缺血、心脏功能、
九、化学制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则
九、化学制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则，结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的临床前药效学与安全性研究，明确免报该项研究资料的条件及范围，为化学制剂临床前有效性、安全性评价提供明确统一的研究技术要求。 （一）一般要求 1.实验管理 根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》，药物临床前安全性评价研究应遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP)。 2.研究机构条件 研究机构必须是已在国内外相关机构注册（或备案）、从事药品安全性、有效性评价的具有法人资格的机构。应具有相关研究领域的设施设备及相关资质。 3.实验环境 应与实验动物级别相应的实验环境。实验动物使用单位必须是已经取得相应实验动物使用许可证的单位。 4.研究人员资质 所有参加研究的人员必须接受过相关领域的正规训练，其项目负责人必须是相关专业领域的副高职称及以上的人员。 5.试验样品/对照药物要求 临床前药效学与安全性研究试验所用样品，应当采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。应提供所用溶媒和/或辅料的批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。 6.试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的原则。 7.具体问题具体分析 化学制剂情况复杂，本指导原则不可能涵盖化学制剂临床前安全性与有效性研究
药效评价原则
抗肿瘤药物药效学指导原则 一、基本原则 1. 抗肿瘤药物分类 (1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等； (2) 生物反应调节剂(biological response modifier)； (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)； (4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)； (5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)； (6) 分化诱导剂(differentiation inducing agent)； (7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)； (8) 反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。 2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容 2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。 2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。 二、体外抗肿瘤活性试验 1. 试验目的 1.1 对候选化合物进行初步筛选； 1.2 了解候选化合物的抗瘤谱； 1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2. 试验方法 选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺
酰罗丹明B染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。药物与细胞共培养时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。 3. 评价标准 以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验至少重复一次。 附注：评价药物抗癌活性的方法： 1. MTT还原法 1.1 基本原理： 四氮唑[MTT,3-(4,5-dimethylibiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide]是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲[月替] (formazan)，而死的细胞则无此功能。用二甲基亚讽(DMSO)溶解甲[月替]后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。 1.2 操作步骤: 1.2.1选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个／ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200μl，37℃，5％CO2 培养24 h。 1.2.2 实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，每组设3～5平行孔，37℃，5％CO2 培养4～5 d。 1.2.3 弃去上清液，每孔加入200 μl新鲜配制的含0.2 mg／ml MTT的无血清培养基．37℃继续培养4 h。小心弃上清，并加入200 μl DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570 nm，参比波长为450 nm测定光密度值。1.3 结果评定: 按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率： 肿瘤细胞生长抑制率％＝(1- OD实验/OD对照) ×100％
临床药理学重点(完整版)
1.药物临床试验质量管理规范（GCP）:指临床试验全过程的标准规定。包括方案设计，组织实施，稽查，记录，总结和报告。其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠。保护受试者的权益和安全。 2.时辰药理学:研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。主要研究内容包括时辰药动学和时辰药效学。 3.不良反应（ADR）:正常剂量的药品用于人体作为预防，诊断，诊疗疾病或调节生理功能用途时出现的有害的或与用药目的无关的反应。 4.药物警戒:指发现，评价，认识及预防药品不良反应或其他可能与药物相关问题的科学研究与活动。其涉及的不仅是药品的不良反应，还有与药品相关的问题。 5.药物相互作用:广义上是指联合用药时，所发生的疗效变化。其结果只有两种可能性:作用加强或作用减弱。 6.药物滥用:指非医疗目的地使用具有致依赖性潜能的精神活性物质的行为。 7.药物依赖性:是精神活性药物的一种特殊毒性，指在这类药物滥用的条件下，药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态和身体状态。主要表现为欲求定期地或持续地强迫性用药，以期体验用药后的精神效应，或避免停用药物所引起的严重身体不适和痛苦。可伴有或不伴有对该种滥用药物的耐受性。 一、药物临床试验分期及各期的目的和意义是什么？ 新药的临床试验分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期。 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。通过研究人体对药物耐受程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内吸收，分布，消除的规律，为新药的Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。 Ⅱ期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性做出初步评价，确定适应证，临床药物给药剂量、给药途径和方法、每日给药次数等，评价其不良反应，并提供防治方法。 Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，是治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册中申请获得批准提供充分的依据。 Ⅳ期临床试验:又称上市后监察。是新药临床试验的继续，其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，改进药物剂量等，并根据进一步了解的疗效、适应证和不良反应情况，指导临床合理用药。 二、临床试验中不良反应有哪几种，评价其标准是什么 分为ABC三型，A型不良反应由过强的药物作用或与其他药物反应引起，B型又称特异型反应，可危机生命不可预测，C型不良反应以疾病的形式出现，不易察觉 不适表现分为四级： 0=无不适，1=轻度不适，2=中度不适，影响日常生活与工作，3=重度不适，明显影响生活与状态(卧床)，4=危机生命 三、妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点 1，药物的吸收。早孕期频繁恶心呕吐，临产孕妇的胃排空时间显著延长，胃内残存量增多。妊娠期雌激素分泌增多，使胃酸或胃蛋白酶分泌减少，胃排空延迟。 2，药物的分布。孕妇血容量增加许多水溶性药物浓度被稀释。 3，药物的代谢。妊娠期肝脏血流改变不大，但是胆汁淤积，药物排出缓慢，可诱导或抑制肝药酶活性 4，药物的排泄。妊娠妇女肾血流量增加，经肾脏排泄的药物清除率增加。 四、妊娠期妇女合理用药主要从哪些方面加以注意 1，妊娠期妇女用药基本原则 2，早期妊娠的用药注意 3，中晚期用药注意 4，分娩前两周用药注意 5，分娩期用药注意