第三篇 化学合成药物工艺研究1
第三章化学合成药物的工艺研究
第一节概述
在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。
（1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。（2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。
（3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。
另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。
本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺
研究中的具体问题及其相关理论。
（1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。
药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。
（2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。
（3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。
反应条件和影响因素（7个方面）：
（1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。
（2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。
（3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。
（4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，
来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。
（5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。
（6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验室所用的方法
类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。
（7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终产品必须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最后工序（精制，干
燥和包装）必须在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）规定的条件下进
行。
另：还应当提到的是环境保护和三废防治。在进行合成药物工艺研究时，必须同时具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第六章）。
另：在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。
第二节反应物的浓度与配料比
（1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应称为基元反应。
基元反应是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律。对于任何基元反应来
说，反应速率总是与其反应物浓度的乘积成正比。
例：伯卤代烷的碱性水解：
d [RCH 2X]= k [RCH 2
X][OH -] (3-1)
d t
_
此反应是按双分子亲核取代历程（S N 2）进行的，在化学动力学上为二级反应。
+ OH -
R
C H
H X
R C
H
X HO
H
HO
C H
H R + X
-δ -
δ -
在反应过程中，碳氧键（C-O ）的形成和碳卤键（C-X ）的裂解同时进行，化学
反应速率与伯卤代烷和OH -的浓度有关，这个反应实际上是一步完成的。
（2）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反
应，称为非基元反应。
例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：
_ d t
= k [R 3
CX] (3-2)
d [R 3CX]
由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相同，它属于一级反应。这个反应实际上是分两步完成的，反应的第一步（慢的一步）是叔卤代烷的离解过程：
R 3C + + X
-
δ -
R 3C X
R 3CX δ +
反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。整个反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。因此，反应速率仅与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。这个离解过程属于单分子历程（S N 1）。
slow
R 3C +
+ H 2O
R 3C
OH + H
+
R 3C OH R 3C +
+ OH
R 3C + + X -
R 3C
X
由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱（OH -）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔卤代烷的浓度。
一、化学反应过程
（1）化学反应分类：化学反应按照其过程可分为简单反应和复杂反应两大类。 （2）简单反应：由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应；
（3）复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。
有机化学中简单反应在是极为少见的，多数都是复杂反应，包括可逆反应、平行反应和连续反应等。
无论是简单反应还是复杂反应，一般都可以应用质量作用定律来计算浓度和反应速率的关系。即温度不变时，反应速率与直接参与反应的物质的瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如，
aA + bB + ......
gG + hH + ......
按质量作用定律，其瞬间反应速率为：
or _ d t
= k C A a C B b ....... (3-3)d C B
d C A = k C A
a C B
b .......d t _
各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总和称为反应级数。 （一）简单反应 1. 单分子反应
在反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应。反应速率与反应物浓度成正比。
d C = k C (3-4)
d t
_
属于这一类反应的有：热分解反应（如烷烃的裂解），异构化反应（如顺反异构化），分子内重排（如Beckman 重排、联苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。 2. 双分子反应
当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称双分子反应，即为二级反应，反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
_d t
= k C A C
B (3-5)
d C
在溶液中进行的大多数有机化学反应属于这种类型。如加成反应（羰基的加成、烯烃的加成等），取代反应（饱和碳原子上的取代、芳核上的取代、羰基 位的取代等）和消除反应等。 3. 零级反应
若反应速率与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速率为常数。
d C = k (3-6)
d t
_
如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等。它们的反应速率常数与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过的电量有关。这是一类特殊的反应。 （二）复杂反应 1. 可逆反应
可逆反应是常见的一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行。对于正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用。例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：
2
k CH 3COOC 2H 5 + H 2O
CH 3COOH + C 2H 5OH
若乙酸和乙醇的最初浓度各为C A 及C B ，经过t 时间后，生成物乙酸乙酯及水的浓度为x ，则该瞬间乙酸的浓度为（C A －x ），乙醇的浓度为（C B －x ）。按照质量作用定律，在该瞬间：
正反应速率 = k 1 [C A －x ] [C B －x ] 逆反应速率 = k 2 x 2
两速度之差，便是总的反应速率。
d x
= k 1 [C A - x ] [C B - x ] - k 2 x 2 (3-7)d t
可逆反应的特点是正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对这类反应，可以用移动平衡的办法（除去生成物或加入大量的某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。例如酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液（9.0%H 2O ，8.4%C 2H 5OH ，82.6%CH 3COOC 2H 5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。
利用影响化学平衡移动的因素，可以使正逆反应趋势相差不大的可逆平衡向着有利的方向移动。对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可以利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。如用氢氧化钠与乙醇反应来制备乙醇钠，乍看起来是
不可能的，但是，既然乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡，就有利用价值。
C 2H 5ONa + H 2O
C 2H 5OH + NaOH
尽管在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的量极少；也就是说，在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势，但若按照化学平衡移动原理，设法将水除去，就可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度。生产上就是利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠的。 2. 平行反应
平行反应，又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。这类反应在有机反应中经常遇到，如以氯苯的硝化为例：
(65%)
(35%)
Cl
O 2N
Cl
NO 2
Cl
若反应物氯苯的初浓度为a ，硝酸的初浓度为b ，反应t 时，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x 、y ，其速度分别为d x /d t ，d y /d t ，则
d t = k 1 (a - x - y ) (b - x - y ) (3-8) d x
d y
= k 2 (a - x - y ) (b - x - y ) (3-9) d t
反应的总速度为两式之和。
d C d t _ d x
d t
d t
d y
+
= (k 1 + k 2) (a - x - y ) (b - x - y ) (3-10) =
式中，-d C /d t ——反应物氯苯或硝酸的消耗速率。
若将两式相除则得(d x /d t ) / (d y /d t ) = k 1/ k 2，将此式积分得x / y = k 1 / k 2。这说明级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度及时间无关。也就是说，不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。例如上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35 : 65 = 1.0 : 1.9。对于这类反应，显然不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例；但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用
量。但是，有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物的浓度，有时也加速了副反应的进行。所以，应选择最适当的浓度，以统一矛盾。
例如在吡唑酮类（3-1）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应：
(3-1)
+ C 2H 5OH + H 2O
+
H 3C
O
CH 3
O
O N
NH 2
H N
N
O
H H 3C
若将苯肼浓度增加较多时，会引起2分子苯肼与1分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应。
+ H 2O
N N
H H H H
N
N O
CH 3O
CH 32
N NH 2
H H 3C
O
O
O +
因此，苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生。
二、反应物浓度与配料比的确定
必须指出，有机反应很少是按理论值定量完成的。这是由于有些反应是可逆的、动态平衡的，有些反应同时有平行或串联的副反应存在。因此，需要采取各种措施来提高产物的生成率。合适的配料比，在一定条件下也就是最恰当的反应物的组成。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。一般可以从以下几个方面来考虑。
（1）凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不
断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。
（2）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。最
适合的配料比应在收率较高，同时又是单耗较低的某一范围内。例如在磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC ，3-2）是一个重要的中间体，它的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸的浓度比。
氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对于ASC （3-2）生成越有利。如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为1.0：4.8时，ASC 的收率为84%；当分子比增加到1.0：7.0时，则收率可达87%。但考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，工业生产上采用了较为经济合理的配料比，即1.0：4.5~5.0。
（3）倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与主
反应。例如催眠药苯巴比妥（phenobarbital ，3-3）生产中最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与脲缩合，反应在碱性条件下进行。由于脲在碱性条件下加热易于分解，所以需使用过量的脲。
N N
O
O H H
O Ph C 2H 5
O
O
O O
Ph C 2H 5
CH 3
CH 3
H 2N
H 2N
O
+
+ 2 C 2
H 5OH (3-3)
（4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，
以增加主反应的竞争能力。例如氟哌啶醇（haloperidol ，3-4）的中间体4-对氯苯基-1,2,5,6-四氢吡啶，可由对氯-α-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成噁嗪中间体，再
经酸性重排制得。这里副反应之一是对氯-α-甲基苯乙烯单独与甲醛反应，生成1,3-二氧六环化合物：
Cl
CH CH Cl N
H
+
(3-4)
2 HCHO
H 3C
Cl
Cl
OH
N
O
F
这个副反应可看作是正反应的一个平行反应；为了抑制此副反应，可适当增加氯化铵
用量。目前生产上氯化铵的用量是理论量的二倍。
（5）为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一
定程度后，停止反应。如在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得乙苯。所得乙苯由于乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易引进第二个乙基。如不控制乙烯通入量，就易产生二乙苯或多乙基苯。所以在工业生产上控制乙烯与苯的摩尔比为0.4：1.0左右。这样乙苯收率较高，过量苯可以回收、循环套用。
2C
23
(C 2H 5)3
(C 2H 5)2C
23
C 2H
5
2C
23
此外，还必须重视反应机理和反应物的特性与配料比的关系，如Friedel-Crafts 酰化反应，在无水三氯化铝作用下，先形成羰基碳正离子，然后生成分子内鎓盐，再水解生成相应的产物。反应中无水三氯化铝的用量要略多于1：1的摩尔比，有时甚至用1：2，这是因为反应中生成的鎓盐需消耗无水三氯化铝。
对于新反应，拟订反应物浓度和配料比的经验性规则为：使用2%~10%的反应物浓度和1.0：1.1的摩尔比，作为试探性反应条件。
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
在药物合成中，绝大部分化学反应都是在溶剂中进行的，溶剂还是一个稀释剂，它可以帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞的机会，从而加速反应进程。
采用重结晶法精制反应产物，也需要溶剂。
无论是反应溶剂，还是重结晶溶剂，都要求溶剂具有不活泼性，即在化学反应或在重结晶条件下，溶剂应是稳定而惰性的。
尽管溶剂分子可能是过渡状态的一个重要组成部分，并在化学反应过程中发挥一定的作用，但是总的来说，尽量不要让溶剂干扰反应，也就是说，不要在反应物、试剂和溶剂之间发生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。
一、常用溶剂的性质和分类
1. 溶剂的极性
溶剂的极性常用偶极矩（μ）、介电常数（ε）和溶剂极性参数E T（30）等参数表示。
偶极矩（dipole moment, μ）：用以指示一个中性分子中电荷分配的常数。等于分子中正电中心与负电中心的距离r乘以正电荷或负电荷的电量q。矢量，自负电荷指向正电荷。单位是米库仑或德拜，1D=3.338×10-30 C·m。
有机溶剂的永久偶极矩值在0~18.5×10-30 C·m （0~5.5 D）之间，从烃类溶剂到含有极性官能团（C=O，C=N，N=O，S=O，P=O）的溶剂，偶极矩值呈增大趋势。当溶质-溶剂之间不存在特异性作用时，溶剂分子偶极化且围绕溶质分子呈定向排列，在很大程度上取决于溶剂的偶极矩。
介电常数（dielectric constant, ε）：同一电容器在真空时的电熔于某一物质作为电介质的电容的比值。
介电常数也是衡量溶剂极性的重要数值。介电常数是分子的永久偶极矩和可极化性的函数，它随着分子的偶极矩和可极化性的增加而增大。有机溶剂的介电常数ε值范围为2（烃类溶剂）到190左右（如二级酰胺）。介电常数大的溶剂，可以解离，被称为极性溶剂，介电常数小的溶剂被称为非极性溶剂。
由于偶极矩（μ）和介电常数（ε）具有重要的互补的性质，根据有机溶剂的静电因素EF（electrostatic factor），即ε和μ的乘积，对溶剂进行分类颇有道理。根据溶剂的EF值和溶剂的结构类型，可以把有机溶剂分为四类：烃类溶剂（EF = 0~2）、电子供体溶剂（EF = 2~20）、羟基类溶剂（EF = 15~50）和偶极性非质子溶剂（EF≥50）。
虽然偶极矩和介电常数常作为溶剂极性的特征数据，但是如何准确表示溶剂的极性，是一个尚未完全解决的问题。研究溶剂的极性，目的在于了解其总的溶剂化能力，用宏观的介电常数和偶极矩来度量微观分子间的相互作用力是不准确的，例如，位于溶质附近的溶剂的微观分子，其介电常数要低于体系中其它部分溶剂分子的介电常数，这是因为在溶剂化层中的溶剂分子不容易按带电极溶质所驱使的方向进行定向。
人们试图用一些经验参数来给溶剂的极性下定义，以得到一个更好的表示溶剂极性的参数。即选择一个与溶剂有依赖性的标准体系，寻找溶剂与体系参数之间的函数关系。现在应用较多的溶剂极性参数是E T（30），这个溶剂极性参数基于N-苯氧基吡啶盐染料（染料No.30，3-5）的最大波长的溶剂化吸收峰的变化情况。
N
+
Ph
Ph Ph
Ph
Ph
O -
(3-5)
可以根据下式来计算E T （30）值：
E T (30) (kcal/mol) = h ·c ·ν · N = 2.859×10-3υ(cm -1) (3-11)
式中，h ——普朗克常数；c ——光速； ν——引起电子激发的光子波数，表示这个染料在不同极性溶剂中的最大波长吸收峰，是由π~π*跃迁引起的；N —Avogadro 常数。
由此，可将溶剂的E T （30）值简单地定义为：溶于不同极性溶剂中的内鎓盐染料（染料No.30）的跃迁能，单位为kCal/mol 。
用染料 No.30作为标准体系的主要优点是：它在较大的波长范围内均具有溶剂化显色行为，如二苯醚中，λ= 810 nm ，E T （30）= 35.3；水中，λ= 453 nm ，E T （30）= 63.1。不同溶剂中染料No.30的溶剂化显色范围多在可见光的范围内，如丙酮溶液呈绿色，异戊醇溶液呈蓝色，苯甲醚溶液呈黄绿色。溶液颜色变化的另一特色是：几乎可见光的每一种颜色都可由适当的不同极性的溶剂的二元混合物产生。由此，E T （30）值提供了一个非常灵敏的表示溶剂极性特征的方法，目前已测定了100多种单一溶剂和许多二元混合溶剂的E T （30）值。
2. 溶剂的分类
将溶剂分类的方法有多种，如根据化学结构、物理常数、酸碱性或者特异性的溶质-溶剂间的相互作用等进行分类。按溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分为质子性溶剂（protic solvent ）和非质子性溶剂（aprotic solvent ）两大类。
质子性溶剂含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数（ε）>15，E T （30） = 47~63。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑（HF-SbF 3）、氟磺酸-三氟化锑（FSO 3H-SbF 3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。
非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。偶极矩（μ）和介电常数（ε）小的溶剂，其溶剂化作用也很小，一般将介电常数（ε）在15以上的溶剂称为极性溶剂，介电常数（ε）在15以下的溶剂称为非极性溶剂。
非质子极性溶剂具有高介电常数（ε > 15~20）、高偶极矩（μ >8.34 x 10-30 C ·m ）和较高的E T （30）（40~47），非质子极性溶剂有醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃
类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亚砜类（如二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。
非质子非极性溶剂的介电常数低（ε < 15~20），偶极矩小（μ <8.34 x 10-30 C·m ），E T （30）较低（30~40），非质子非极性溶剂又被称为惰性溶剂，如芳烃类（氯苯、二甲苯、苯等）和脂肪烃类（正己烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚）。
3. 溶剂化效应
溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。对于水溶液来说，常用水合这个术语。在电解质溶液中溶质离子周围形成溶剂层，这是溶质离子和溶剂偶极分子间相互作用的结果。
溶剂化自由能△G solv是对溶剂化能力的量度，它是由四种不同性质的能量组分叠加而成：①空穴能，由溶解的分子或离子在溶剂中产生。②定向能，由于溶剂化分子或离子的存在而引起，与偶极溶剂分子的部分定向现象有关。③无向性相互作用能，相应于非特异性分子间的作用力，具有较大的活性半径（即静电能，极化能和色散能）。④有向性相互作用能，产生于特异性氢键的形成，或者是电子给予体与电子接受体之间键的形成。
物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能，对于晶体来说就是晶格能，而且也需要克服溶剂分子之间的相互作用能。这些所需能量可通过溶剂化自由能△G solv而得到补偿。一个化合物的溶解热，可以看作是溶剂化自由能和晶格能之间的差值，如图3-1所示。
(A+B-)solid
(A+)gas + (B-)gas
图3-1 晶格能、溶剂化自由能和溶解热之间的关系
如果释放出的溶剂化自由能高于晶格能，那么溶解的全过程是放热的。在相反的情况下，需要向体系提供能量，溶解的过程便是吸热的。氯化钠溶解过程的有关数值是一个典型的例子：晶格能+766 kJ/mol，水合自由能-761 kJ/mol，其溶解热是+3.8 kJ/mol。溶解热通常比较小，因为晶体晶格之间相互作用的能量与晶体组分同溶剂相互作用的能量接近。如果溶剂化自由能△G solv与键能相当，甚至更高时，往往可把溶剂看成直接的反应参与者，并且应该如实地把溶剂包括在反应式中。许多溶剂化物，如水化物、醇化物和醚化物就是例子。常见的
溶剂化药物有甾体类药物、 -内酰胺类抗生素、磺胺类抗菌药和强心甙类药物等。
二、反应溶剂的作用和选择
为什么有机化学反应必须在溶液状态下进行呢？一个重要原因是在溶液中分子间的作用力比在气相条件下更强些，更容易变化，并可以多种方式影响反应物的性质。溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的场所，而且在某种意义上，直接影响化学反应的反应速率、反应方向、转化率和产物构型等。在选用溶剂时还要考虑如何将产物从反应液中分离。为了使反应能成功地按预定方向进行，必须选择适当的溶剂。在依靠直观经验外，还要探索一般规律，为合理地选择反应溶剂提供客观标准。
溶剂影响化学反应的机理非常复杂，目前尚不能从理论上十分准确地找出某一反应的最适合的溶剂，而需要根据试验结果来确定溶剂。
1. 溶剂对反应速率的影响
有机化学反应按其反应机理来说，大体可分成两大类：一类是游离基反应，另一类是离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型反应中，溶剂对反应影响很大。
极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对S N 1反应最为适合。例如盐酸或对甲苯磺酸等强酸，它们的质子化作用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而质子化作用得到加强，结果加快反应速率，甚至发生完全不同的反应。例如Beckmann 重排，其反应速率决定于第一步骤的解离反应，故极性溶剂有利于反应。
N
OH
R'R
R'
N
H
O
R
H 2
+
R'N OH
R
R'
N O +
H 2
R
+
R'
C
+
R
N H 2O
在下列溶剂中反应速率的次序为：ClCH 2CH 2Cl > CHCl 3 > C 6H 6，这三种溶剂的介电常数（20 o C ）分别为10.7、5.0，2.28。这是因为离子或极性分子在极性溶剂中，溶质和溶剂之间能发生溶剂化作用；在溶剂化过程中，放出热量而降低溶质的位能。化学反应速率决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E ，一般说来，如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化，则反应物位能降低△H ?
，相当于活化能增高△H ，降低反应速率（图3-2a ）。当过渡态更容易发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反应活化能降低△H ，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利（图3-2b ）。
E
a b
E
图3-2 溶剂化与活化能的关系示意图
改变溶剂能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。如碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的反应，活化过程中产生电荷分离，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快。研究结果表明，其反应速率随着溶剂的极性变化而显著改变。如以正己烷中的反应速率为1，则在乙醚中的相对反应速率为120，在苯、氯仿和硝基甲烷中的相对反应速率分别为37、13000和111000。
(C 3H 7)3N + CH 3I (C 3H 7)3N
CH 3
I
δ
+
δ-
(C 3H 7)
3N +CH 3 + I
-
在化学合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可以加快或减缓化学反应速率。在某些极端的情况下，仅仅通过改变溶剂就能使反应速率加速109倍之多。
2. 溶剂对反应方向的影响
溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。二硫化碳为溶剂，甲基侧链溴代，反应收率85.2%；硝基苯为溶剂，溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率98%。
+CH 3
Br CH CH 2Br
CH 3Br
苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts 反应，在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代物。若在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。
3. 溶剂对产品构型的影响
溶剂极性不同，有的反应顺反异构体产物的比例也不同。Wittig 试剂与醛类或不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反（syn ，anti ）异构体。
通过控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要产物。实验表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。例如丙醛与Wittig 试剂的反应，DMF 为溶剂，顺式产物占96%；苯为溶剂，产物均为反式体。
顺
反
+Ph
CH 3
Ph
CH 3
+ Ph 3P
CHPh
H 3C
H O
这个原理已在昆虫激素的生产工艺中得到应用。梨小食心虫性外激素由顺-8-十二烯醇乙酸酯（3-6）和反式异构体（3-7）组成，当反式异构体（3-7）含量在10%左右时，诱蛾活性最高。旧生产工艺先分别合成顺、反两种异构体，再按一定比例混合。路线冗长，操作繁杂。应用Wittig 反应合成梨小食心虫性外激素，通过控制反应溶剂和条件，使产物中的顺式构型产物占88%，田间实验表明具有最大的诱蛾活性。
人工甜味素天冬甜精（aspartame ，3-8）的合成以氨基保护的天门冬酸酐（3-9）与苯丙氨酸甲酯（3-10）为原料，经氨解反应制得，产物多为1位羧基成酰胺产物（3-11），但含有少量4位羧基成酰胺产物（3-12）；（3-12）味苦，且不易除去。Albini 等人研究发现影响两种
产物比例的主要因素是催化剂碱和影响分子内氢键的溶剂效应。以非极性溶剂（1,2-二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）为反应溶剂，在低浓度下（0.02 mol/L ）反应，分子内氢键较强，（3-11）的收率在85%左右；但如果加入三乙胺， （3-11）的收率显著降低[7]。
R
+
H 2N
Ph O CH 3
O
H
R
H H O
CH 3
O
Ph N H R
H N O Ph O
CH 3H +(3-9)
(3-10)(3-11)
(3-12)
H
3N
-
CH 3
(3-8)
4. 溶剂极性对化学平衡反应的影响
溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响。不同极性的溶剂，直接影响1,3-二羰基化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种异构体的含量，进而影响以1,3-二羰基化合物为反应物的反应收率。1,3-二羰基化合物，包括β-
二醛、β-酮醛、β-二酮和β-酮酸酯等，在溶液中可能以三种互变异构体形式同时存在：二酮式（3-13a ）、顺式-烯醇式（3-13b ）和反式-烯醇式（3-13c ），开链的1,3-二羰基化合物难于以反式-烯醇式（3-13c ）存在。
(3-13c)
HO
R'
R
O (3-13b)(3-13a)
R
R'
O
O
H R
R'
O O
不考虑反式-烯醇式时，酮式-烯醇式的平衡常数K T 可以用下式表示：
K T = [烯醇式] / [二酮式]
在溶液中，开链的1,3-二羰基化合物实际上完全烯醇化为顺式-烯醇式（3-13b ），这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。环状的1,3-二羰基化合物能够以反式-烯醇式（3-13c ）存在。通常，当二酮式较氢键缔合的顺式-烯醇式具有更大的极性时，其酮式/烯醇式的比例常数取决于溶剂的极性。下面以化学制药工业上常用的原料乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮为例进行探讨。
1
H-核磁共振谱法测得的乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数（表3-1）表明：这些1,3-
二羰基化合物在非质子非极性溶剂中具有较高的烯醇式含量，在质子性溶剂或者极性非质子性溶剂中烯醇式含量较低。
表3-1 在各种溶剂中乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数1
溶剂介电常数（D）
乙酰乙酸乙酯乙酰丙酮
K T烯醇式（%）K T烯醇式（%）
气相20.00 0.74 43 11.7 92
正己烷 1.88 0.64 39 19.0 95 苯 2.28 0.19 16 8.0 89 纯溶质15.70 0.081 73 4.3 81
甲醇32.70 0.062 6 2.8 74
乙酸 6.15 0.019 2 2.0 67
1. 33±2℃，浓度0.1M。
2. 40℃。
在非质子非极性溶剂中酮式和烯醇式的比例与气相条件下得到的数值相近。原则上，当1,3-二羰基化合物溶于非极性溶剂时，顺式-烯醇式的比例较高；增加溶剂极性，平衡移向二酮式。在两种互变异构体中烯醇式是极性比较小的一种形式，烯醇式异构体的分子内氢键有助于降低羰基的偶极之间的斥力。此外，当溶剂分子间的氢键与1,3-二羰基化合物分子内氢键不发生竞争时，分子内氢键使烯醇式稳定的作用将变得更为明显。这样，当溶剂极性增强时，伴随着分子间氢键的形成，烯醇式含量降低。
2-异丙基-5-甲氧基-1,3-二氧六环（3-14）的顺反异构体平衡自由能差与溶剂有关，如表3-2。
(3-14a)
O
O
OCH3 CH3
H3C
O
O OCH3
CH3
H3C
(3-14b)
表3-2 在各种溶剂中5位甲氧基顺反异构体平衡自由能差
溶剂△G（kJ. mol-1）溶剂△G（kJ. mol-1）正己烷-4.44 甲苯-2.97
四氯化碳-3.77 四氢呋喃-2.72
丙酮-1.42 氯仿-0.67
硝基苯-0.84 甲醇-0.13
乙醚-3.47 乙腈+0.04
三、重结晶溶剂的选择
应用重结晶法精制最终产物，即原料药时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。
药物微晶化（micronization）可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。某些药物在临床应用初期剂量较大，逐步了解其结晶大小与水溶性的关系后，实现微晶化，可显著降低剂量。如利尿药螺内酯（spironolactone）微晶化处理后，20 mg微粒的疗效与100 mg普通制剂的疗效相仿，服用剂量减少4/5。有些药物在胃肠道中不稳定，微晶化处理后加速其溶解速率，加快药物分解。如合成抗菌药呋喃妥因（nitrofurantoin）主要用于泌尿系统感染，微晶化后反而会刺激胃，故宜用较大结晶制成剂型，以减慢药物溶解速度提高胃肠道的耐受性。因此，重结晶法精制药物时，必须综合考虑药物的剂型和用途等。
还要注意重结晶产物的溶剂化（solvates）问题，如果溶剂为水，重结晶产物可能含有不同量结晶水，这种含结晶水的产物被称为水合物（Hydrates）。如氨苄西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好。同样，药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和疗效就可能有差别。如氟氢可的松（fludrocortisone）可与正庚烷、乙酸乙酯形成溶剂化物。
对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利用度有关。例如棕榈氯霉素（chloramphenicol palmitate）有A、B、C三种晶型及无定型，其中A、C为无效型，而B 及无定型为有效。原因是口服给药时B及无定型易被胰脂酶水解，释放出氯霉素而发挥其抗菌作用，而A、C型结晶不能为胰脂酶所水解，故无效。世界各国都规定棕榈氯霉素中的无效晶型不得超过10%。又如H2受体拮抗剂西咪替丁（cimetidine），采用不同的溶剂结晶可制得不同的的晶型，它们的熔点、红外吸收光谱和X射线衍射谱不同，其中A型疗效最佳[2]。再如法莫替丁有A、B两种晶型，口服生物利用度分别为46.82%和49.10%[3,4]。
理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大，如图3-3所示A线。斜率小的B线和C线，相对而言不是理想的重结晶溶剂。
溶解度
(g/ml)
t o C
图3-3 药物溶解度与温度关系示意图
选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性的，则需用非极性溶剂。对于含有易形成氢键的官能团（如OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的化合物来说，它们在水、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃类溶剂中的溶解度。但是，如果官能团不是分子的主要部分时，那么溶解度可能有很大变化。如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使其性质更像烃类化合物。在生产实践中，经常应用两种或两种溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂。
根据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则，对于第一类溶剂，如苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，由于它们不可接受的毒性和对环境的有害作用，应尽量避免使用。乙腈、氯仿、二氯甲烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等第二类溶剂由于其固有的毒性，必须在药品生产中限制使用，如在工艺中使用这两类溶剂，应在质量研究中注意检测其残留量，待工艺稳定后再根据实测情况决定是否将该项检查订入质量标准；第三类溶剂，如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃等，则根据GMP管理及生产的需要来合理使用。在合理选择溶剂的基础上，根据所用溶剂的毒性及对环境的影响程度而采取一定的防范措施，并注意溶剂的回收与再利用。
天然药物化学总结归纳
天然药物化学总结归纳 第一节总论 一、绪论 1.天然药物化学研究内容:结构特点、理化性质、提取分离方法及结构鉴定 ⑴有效部位：具有生理活性的多种成分的组合物。 ⑵有效成分：具有生理活性、能够防病治病的单体物质。 2.天然药物来源：植物、动物、矿物和微生物，并以植物为主。 3.天然药物化学在药学事业中的地位： ⑴提供化学药物的先导化合物； ⑵探讨中药治病的物质基础； ⑶为中药炮制的现代科学研究奠定基础； ⑷为中药、中药制剂的质量控制提供依据； ⑸开辟药源、创制新药。 二、中草药有效成分的提取方法 1.溶剂提取法：据天然产物中各成分的溶解性能，选用对需要的成分溶解度大而对其他成分溶解度小的溶剂, ⑴常用的提取溶剂： 各种极性由小到大的顺序如下： 石油醚﹤苯﹤氯仿﹤乙醚﹤二氯甲烷﹤乙酸乙酯﹤正丁醇﹤丙酮﹤乙醇﹤甲醇﹤水 亲脂性有机溶剂亲水性有机溶剂 ⑵各类溶剂所能溶解的成分： 1）水：氨基酸、蛋白质、糖类、生物碱盐、有机酸盐、无机盐等 2）甲醇、乙醇、丙酮：苷类、生物碱、鞣质等极性化合物 3）氯仿、乙酸乙酯：游离生物碱、有机酸、蒽醌、黄酮、香豆素的苷元等中等极性化合物 石油醚：脱脂，溶解油脂、蜡、叶绿素等小极性成分；正丁醇：苷类化合物。 ⑶溶剂提取的操作方法： 1）浸渍法：遇热不稳定有效成分，出膏率低，（水为溶剂需加入适当的防腐剂） 2）渗漉法： 3）煎煮法：不宜提取挥发性成分或热敏性成分。（水为溶剂） 4）回流提取法：不适合热敏成分；（乙醇、氯仿为溶剂） 5）连续回流提取法：不适合热敏性成分。 6）超临界流体萃取技术：适于热敏性成分的提取。超临界流体：二氧化碳；夹带剂：乙醇； 7）超声波提取技术：适用于各种溶剂的提取，也适用于遇热不稳定成分的提取 2.水蒸气蒸馏法：挥发性、能随水蒸气蒸馏且不被破坏的成分。（挥发油的提取。） 3.升华法：具有升华性的成分（茶叶中的咖啡因、樟木中的樟脑） 三、中草药有效成分的分离与精制 1.溶剂萃取法: ⑴正丁醇-水萃取法使皂苷转移至正丁醇层（人参皂苷溶在正丁醇层，水溶性杂质在水层）。 ⑵乙酸乙酯-水萃取法使黄酮苷元转移至乙酸乙酯层 2.沉淀法: ⑴溶剂沉淀法： 1）水／醇法：多糖、蛋白质等水溶性大分子被沉淀； 2）醇／水法：除去树脂、叶绿素等脂溶性杂质。 ⑵酸碱沉淀法： 1）碱提取酸沉淀法:黄酮、蒽醌、有机酸等酸性成分。 2）酸提取碱沉淀法:生物碱。 ⑶盐析法：三颗针中提取小檗碱就是加入氯化钠促使其生成盐酸小檗碱而析出沉淀的。 第二节苷类 1.定义：苷类（又称配糖体）：是指糖或糖的衍生物端基碳原子上的羟基与非糖物质脱水缩合而形成的一类化合物。
香山会议第510次-合成生物学与中药资源的可持续利用
合成生物学与中药资源的可持续利用 ——香山科学会议第510次学术讨论会综述 中药资源是中医药的物质基础，是大自然和传统文化赋予我们的珍贵宝藏，几千年的积累为人们的生产生活提供了丰富的药物基础保障。但是随着社会的发展、需求量不断增大，加之对合理开发利用中药资源的认识不足，使中药资源的可持续发展和利用面临巨大的压力。分子生物学和生物化学技术的不断发展，使得药用植物次生代谢产物生物合成途径逐渐得以解析，通过挖掘活性成分生物合成的相关元件，利用合成生物学方法对植物中现有的、天然的生物系统进行重新设计，实现药用植物的定向遗传育种，通过培育高产目标活性成分的药用植物，能有效降低中药制剂生产过程的提取成本并缓解对药用植物资源的压力。同时，利用生物系统整合优化在微生物体内重建药用植物次生代谢产物的生成模块，可以实现珍稀活性成分的异源高效合成，为单一成分中药以及中药提取物生产提供原料，缓解其对中医临床用药以及中药资源的压力。2014年11月11~12日，香山科学会议在北京香山饭店召开了主题为“合成生物学与中药资源的可持续利用”的第510次学术讨论会。中国中医科学院黄璐琦研究员、中科院上海植物生理生态所陈晓亚研究员、中科院上海生物工程研究中心杨胜利研究员、中科院天津工业生物技术研究所张学礼研究员担任
会议执行主席。来自大专院校、科研院所的40多位专家学者围绕（1）药用植物次生代谢途径及其调控研究；（2）合成生物学研究方法和思路；（3）合成生物学在药用植物活性成分生产中的应用等中心议题进行深入的探讨。 黄璐琦研究员作了题为“合成生物学与中药资源的可持续利用”的主题评述报告，结合正在开展的中药资源普查试点工作认真阐述了中药资源的重要性以及中药资源事业发展所面临的重大科学问题，他指出“供不应求”是导致目前中药原料市场种种问题的根本原因之一，也从某种程度上制约了整个中医药行业的发展，给自然环境带来了巨大的生态压力，急需要采取相关措施予以改善。随后从种源、种群、种植、新药资源开发及生物技术五个方面介绍了目前为保障中药资源可持续利用所做的相关工作。报告针对合成生物学在中药资源活性成分合成中的应用，介绍了国内外科学家在青蒿素、紫杉醇、丹参酮等生物合成途径中的最新进展，以及发展中药资源合成生物学研究的关键环节。最后，黄璐琦研究员探讨了中药资源未来的发展，提出了未来的方向是中药材饮片以“道地”为基础的定点栽培、中成药工业原料以“有效成分”为目标的定向培育以及合成生物学“不种而获”的协同发展。 一、药用植物次生代谢途径及其调控研究
天然药物化学生物碱
第十章生物碱 【习题】 （一）选择题 [1-220] A型题[1-58] 1.生物碱不具有的特点是 A.分子中含N原子 B. N原子多在环内 C. 具有碱性 D. 分子中多有苯环 E.显著而特殊的生物活性 2.具有莨菪烷母核的生物碱是 A. 甲基麻黄碱 B. 小檗碱 C. 阿托品 D. 氧化苦参碱 E. 乌头碱 3.属于异喹啉生物碱的是 A. 东莨菪碱 B. 苦参碱 C. 乌头碱 D. 小檗碱 E. 麻黄碱 4.在常温下呈液体的生物碱是 A. 槟榔碱 B. 麻黄碱 C. 苦参碱 D. 乌头碱 E. 莨菪碱 5. 具有挥发性的生物碱是 A. 吗啡碱 B. 小檗碱 C. 苦参碱 D. 麻黄碱 E. 乌头碱 6. 具有升华性的生物碱是 A. 烟碱 B. 咖啡因 C. 小檗胺 D. 益母草碱 E. 氧化苦参碱 7. 生物碱的味多为 A. 咸 B. 辣 C. 苦 D. 甜 E. 酸 8. 具有颜色的生物碱是 A. 小檗碱D. 莨菪碱C. 乌头碱 D. 苦参碱 E. 麻黄碱 9. 无旋光性的生物碱为 A. 伪麻黄碱 B. 小檗碱 C. 烟碱 D. 乌头碱 E. 长春新碱
10. 表示生物碱碱性的方法常用 A. pkb B. Kb C. pH D. pka E. Ka 11. 生物碱碱性最强的是 A. 伯胺生物碱 B. 叔胺生物碱 C. 仲胺生物碱 D. 季铵生物碱 E. 酰胺生物碱 12.水溶性生物碱主要指 A. 伯胺生物碱 B. 仲胺生物碱 C. 叔胺生物碱 D. 两性生物碱 E. 季铵生物碱 13. 溶解脂溶性生物碱的最好溶剂是 A. 乙醚 B. 甲醇 C.乙醇 D. 氯仿 E. 水 14.生物碱沉淀反应呈桔红色的是 A. 碘化汞钾试剂 B. 碘化铋钾试剂 C.饱和苦味酸试剂 D. 硅钨酸试剂 E. 碘-碘化钾试剂 15. 生物碱沉淀试剂反应的介质通常是 A. 酸性水溶液 B. 碱性水溶液 C. 中性水溶液 D. 盐水溶液 E. 醇水溶液 16.水溶性生物碱分离的常用方法是 A. 碘化汞钾沉淀法 B. 硅钨酸沉淀法 C. 雷氏盐沉淀法 D. 苦味酸沉淀法 E. 碘化铋钾沉淀法 17. 用离子交换树脂法分离纯化生物碱时，常选用的离子交换树脂是 A. 强酸型 B. 弱酸型 C. 强碱型 D. 弱碱型 E. 中等程度酸型 18. 从CHCl3中分离酚性生物碱常用的碱液是 A. Na2CO3 B. NaOH C. NH4OH D. NaHCO3 E. Ca(OH)2 19. 碱性较强的生物碱在植物体内的存在形式多为 A. 有机酸盐 B. 络合状态 C. 游离状态 D. 无机酸盐 E. 两性状态 20. 在水溶液中两性生物碱形成沉淀的pH为 A. 1 B. 10 C. 2～3 D. 6～7 E. 8～9 21. 游离生物碱的提取可选用
药物化学合成方程式
【盐酸普鲁卡因，即：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐】【盐酸氯丙嗪，即：2-氯-10-（3-二甲氨基丙基）吩噻嗪盐酸盐】 1、CH2=CHCH2OH+(CH3)2NH(CH3)2NCH2CH2CH2OH NaOH SOCl 2.(CH 3 )2NCH2CH2CH2 50-60 NaOH (CH3)2NCH2CH2CH2Cl 2、COOH NH22 HCl COOH N2.Cl H2COOH NH 2 NH Cl 3、 (CH3)2NCH2CH2CH2 + S N S Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 NH Cl 【奋乃静，即：2-氯-10-﹛3-〔4-（β-羟乙基）哌嗪〕丙基﹜吩噻嗪】 【布洛芬，即：2-（4-异丁基苯基）丙酸】 【醋氨酚，即：对乙酰氨基苯酚】 【盐酸哌替啶，即：1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐】 【肌安松，即：内消旋3,4-双(对二甲氨基苯基)己烷双碘甲烷盐】 【盐酸多巴胺，即：3，4-二羟基苯乙胺盐酸盐】 【美西律，即：1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-氨基丙烷盐酸盐】 【溴化新斯的明，即：溴化[3-（N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基]三甲基铵】【氯贝丁酯，即：α-对氯苯氧异丁酸乙酯】 【异烟肼，即：4-吡啶甲酰肼】 【磺胺，即：对-氨基苯磺酰胺】 【盐酸普萘洛尔，即：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐】 【度米芬，即：N-十二烷基-N，N-二甲基（2-苯氧乙基）溴化铵】 【甲苯磺丁尿，即：1-正丁基-3-对甲苯磺酰尿】 【环磷酰胺，即：N，N-双-（β-氯乙基）-N`-（3-羟丙基）磷酰二胺丙酯】【氟尿嘧啶，即：5-氟尿嘧啶】 【 】 【O 】 【】
合成生物学中的DNA合成、组装及应用
合成生物学中DNA的合成、组装和应用 摘要 近年来，以微芯片为基础的基因合成技术发生了令人振奋的新发展,基因合成技术具有显著增加产量和降低基因合成成本的潜力，连同更高效的酶促修复技术和基因组装技术，这些新技术正推动合成生物学走向更高水平。 1.基因合成(不确定的地方全部原文标黄) 传统的寡核苷酸合成是用微升体积的溶液在小柱上进行合成。化学物和溶剂过柱后，逐步诱导核苷酸单体添加，形成增长的寡核苷酸链。依据标准的亚磷酰胺化学法，每轮反应包括以下四个步骤：1).脱保护；2).偶联；3). 封闭；4).氧化。过去几十年，商业上主要用固相亚磷酰胺化学法合成DNA。但由于化学反应效率上的局限，合成的寡核苷酸长度大部分不能超过150-200个碱基。如果超过这一长度，每步化学反应的副反应和低效率都会显著影响到序列的完整和产物 的产率。 传统上，以DNA聚合酶或连接酶为基础的装配方式的基因构建以柱合成的寡核苷酸为（Traditionally, column-synthesized oligos are used as building blocks for gene construction using either DNA polymerase based or DNA ligase based assembly methods.）目前对基因装配技术有许多细节上的评价在文献里都能找到。能在一些综述里找到对当前基因装配技术更详细的评估。但是，由于柱基础的寡核苷酸合成花费高、生产量有限，这些都使大规模的基因合成和基因组装配
在这个新的合成生物学时代遇到瓶颈。 微阵列芯片作为一个不昂贵的寡核苷酸高密度阵列近年来引起了广泛的关注。 在微阵列芯片上进行合成允许小型化和平行方式产生大量的独特寡核苷酸序列（Synthesis on microarrays allow large numbers of unique oligo sequences to be generated in a miniaturized and parallel fashion），而且在产量、试剂消耗、花费上都有很大优势。与早期的微阵列合成寡核苷酸池进行基因装配相比，后来的微阵列在质量、效率、寡核苷酸合成与基因组装自动化上都有了令人激动的发展。图1总结出了进步之处。 用微阵列技术进行基因合成也有一定的挑战性。最大的挑战就是微阵列产生序列相对质量较差。在平面表面合成的寡核苷酸更容易出错，通常错误率大于柱合成的寡核苷酸。其中一个原因是脱保护剂/脱三苯甲基剂造成的迁延照射（即延长的暴露）使得“脱嘌呤”。通过优化试剂流动和反应条件，安捷伦科技的Leproust小组改进了反应过程，使高保真合成寡核苷酸池提高到200个碱基。另一个（错误率高的）原因是微阵列芯片合成中所谓的“边缘效应”。微阵列芯片合成大体上依靠于硅晶片上的直接且有空间性限制反应的具体机制。比如，安捷伦公司用喷墨印刷技术分配微微升溶剂到芯片上指定的位置。联川生物（LC Sciences）和美国昂飞公司（Affymetrix）在微流体系统中用激发光化学控制解封步骤（deblocking step）。CombiMatrix 公司用可编程的微电极阵列在需要的点上进行氧化还原反应。这些例
天然药物化学-第9章生物碱-20101026完美修正版资料
第九章 生物碱 【单项选择题】 1．生物碱不具有的特点是（C ） A. 分子中含N 原子 B. 具有碱性 C. 分子中多有苯环 D. 显著而特殊的生物活性 E . N 原子多在环内 2. 生物碱碱性最强的是（ D ） A. 伯胺生物碱 B. 叔胺生物碱 C. 仲胺生物碱 D. 季铵生物碱 E . 酰胺生物碱 3. 生物碱酸水提取液处理常用的方法是（B ） A. 阴离子交换树脂 B. 阳离子交换树脂 C.硅胶柱色谱吸附 D. 大孔树脂吸附 E . 氧化铝柱色谱吸附 4.碱性不同生物碱混合物的分离可选用（ C ） A. 简单萃取法 B. 酸提取碱沉淀法 C. pH 梯度萃取法 D. 有机溶剂回流法 E . 分馏法 5. 生物碱沉淀反应的条件是（ A ） A . 酸性水溶液 B . 碱性水溶液 C . 中性水溶液 D . 盐水溶液 E . 醇水溶液 6. 下列生物碱碱性最强的是（ A ） A. 莨菪碱 B. 东莨菪碱 C. 山莨菪碱 D. N-去甲基莨菪碱 E. 樟柳碱 7．溶解游离亲脂性生物碱的最好溶剂为（D ） A. 水 B. 甲醇 C. 正丁醇 D. 氯仿 E. 苯 8．游离麻黄碱所具有的性质是（ B ） A. 黄色 B. 挥发性 C. 与雷氏铵盐沉淀 D. 发泡性 E. 溶血性 9．从苦参总碱中分离苦参碱和氧化苦参碱是利用二者（ E ） A . 在水中溶解度不同 B . 在乙醇中溶解度不同 C . 在氯仿中溶解度不同 D . 在苯中溶解度不同 E . 在乙醚中溶解度不同 10. 可分离季铵碱的生物碱沉淀试剂是（ D ） A . 碘化汞钾 B . 碘化铋钾 C . 硅钨酸 D . 雷氏铵盐 E . N N O 苦参碱 氧化苦参碱
天然药物化学(2016简答题)
1*天然药物化学研究的内容有哪些？ 答：天然药物中各类化学成分的结构特点、理化性质、提取分离与鉴定方法，操作技术及实际应用。 2*如何理解有效成分和无效成分？ 答：有效成分是指天然药物中经药效实验筛选具有生物活性并能代表临床疗效的单体化合物，能用结构式表示，具有一定的物理常数。天然药物中不代表其治疗作用的成分为无效成分。一般认为天然药物中的蛋白质、多糖、淀粉、树脂、叶绿素、纤维素等成分是无效成分或杂质。 3*天然药物有效成分提取方法有几种？采用这些方法提取的依据是什么？ 答：①溶剂提取法：利用溶剂把天然药物中所需要的成分溶解出来，而对其它成分不溶解或少溶解。②水蒸气蒸馏法：利用某些化学成分具有挥发性，能随水蒸气蒸馏而不被破坏的性质。③升华法：利用某些化合物具有升华的性。 4*常用溶剂的亲水性或亲脂性的强弱顺序如何排列？哪些与水混溶？哪些与水不混溶？ 答：石油醚>苯>氯仿>乙醚>乙酸乙酯>正丁醇（与水互不相容）>丙酮>乙醇>甲醇>水（与水相混溶） 5*两相溶剂萃取法是根据什么原理进行？在实际工作中如何选择溶剂？ 答：利用混合物中各成分在两相互不相溶的溶剂中分配系数不同而达到分离的目的。实际工作中，在水提取液中有效成分是亲脂的多选用亲脂性有机溶剂如苯、氯仿、乙醚等进行液‐液萃取；若有效成分是偏于亲水性的则改用弱亲脂性溶剂如乙酸乙酯、正丁醇等，也可采用氯仿或乙醚加适量乙醇或甲醇的混合剂。 6*色谱法的基本原理是什么？ 答：利用混合物中各成分在不同的两相中吸附、分配及其亲和力的差异而达到相互分离的方法。 7*聚酰胺吸附力与哪些因素有关？ 答：①与溶剂有关：一般在水中吸附能力最强，有机溶剂中较弱，碱性溶剂中最弱；②与形成氢键的基团多少有关：分子结构中含酚羟基、羧基、醌或羰基越多，吸附越牢；③与形成氢键的基团位置有关：一般间位＞对位＞邻位；④芳香核、共轭双键越多，吸附越牢；⑤对形成分子内氢键的化合物吸附力减弱。 8*简述苷的分类。 答：据苷键的构型不同分为α-苷、β-苷；依据在植物体内的存在状态不同，可分为原生苷和次生苷；依据苷的结构中单糖数目的不同，可分为单糖苷、双糖苷、三糖苷；依据苷元结构不同，可分为黄酮苷、蒽醌苷、香豆素苷；依据糖链的数目不同，分为单糖链苷、双糖链苷；依据苷的生物活性，分为强心苷、皂苷等。 9*简述苷键酸水解的影响因素。 答：①苷原子不同，水解难以顺序：N-苷>O苷>S苷>C苷②呋喃糖苷较吡喃糖易水解③酮糖苷较醛糖苷易水解④吡喃糖苷中C5取代基越大越难水解。⑤吸点子基的诱导效应，尤其是C2上取代基的吸点子基对质子的竞争吸引，使苷键原子的电子云密度降低，质子化能力下降，水解速度下降⑥芳香族苷因苷元部分有供电子基，水解比脂肪族苷容易。 10*如何用化学方法鉴别：葡萄糖、丹皮苷、丹皮酚。 答：三种样品分别做α-萘酚-浓硫酸反应，不产生紫色环的是丹皮酚。产生紫色环的，再分别做斐林反应，产生砖红色沉淀的是葡萄糖，不反应的是丹皮苷。 11*为何《中华人民共和国药典》规定新采集的大黄必须储存两年以上才可药用？
代谢工程与合成生物学作业-生物元件
合成生物学之生物部件 622 （山东大学生命科学学院，济南，250100） 摘要：合成生物学强调“设计”和“重设计”，其目的是通过人工设计和构建自然界中不存在的生物系统来解决能源、材料、健康和环保等问题，其工程化的思想和标准化的工具一经兴起变得到全世界范围的广泛关注。生物系统的层次化结构是合成生物学本质化的典型体现，合成生物学系统中最简单最基本生物模块被称为生物部件（part），它是自下而上的研究策略中基础部分，本文回顾了合成生物学中常用的生物部件级标准化使用方法，着重介绍了启动子和核糖开关的相关研究进展。 关键词：合成生物学生物部件生物元件 1953年，年轻的J.D.Watson和F. Crick从DNA的X射线的X衍射图上解读了双螺旋结构，隐藏了几十亿年的生物密码逐渐露出端倪。2003年人类基因组计划顺利完成，此后包括人类在内的各种生物的图谱纷纷出炉，生物遗传密码的神秘面纱正在被迅速揭开。生物学由定性描述转向定量计算，从分析到设计，进入系统和合成生物学（synthetic biology）的的时代。 目前合成生物学的定义还处于多元化阶段，比较全面地可以概括为：合成生物学是指按照一定的规律和现有的知识，设计和建造新的生物部件、装置和系统，或重新设计已有的天然系统为人类的特殊目的服务。从这个定义来看，合成生物学包含自下而上的研究策略和自上而下的研究策略，对于前者的探索是艰深而富有划时代意义的。合成生物学最终期望是借鉴电子学的方法能能像“搭积木”一样构建基因线路，而这最基本的就是模块化元件。 我们称具有标准接口、功能相对独立生物大分子、信号转导路径、基因线路等为“模块”（module）或生物积块（BioBrick），模块的规模可大可小，大致可分为部件（part）、装置（device）、系统（System）及多细胞体系等几个层次，其中最基础的就是生物部件。模块化设计体现了合成生物学的精髓，模块往往具有信息隐藏，内聚耦合，封闭性开放性的特性。常见的生物部件按照功能可以分为启动子（promoter）、核开关（Riboswithch）、RBS、终止子、操纵子、蛋白编码基因（CDS）、报告基因、标签组件、操纵子等，当然这些分类层侧不是绝对的。
2020年(医疗药品管理)年化学制药工艺学教案
（医疗药品管理）年化学制药工艺学教案
青岛科技大学教师授课教案 课程名称：化学制药工艺学 课程性质：必修 授课教师：吴汝林 教师职称：高级工程师 授课对象：制药工程专业 授课时数：32学时 教学日期：2010/2011学年第2学期采用教材：化学制药工艺学 授课方式：课堂辅助多媒体教学
第一章绪论 本章说明： 1、本章节的教学目的与要求 掌握化学制药工艺学研究的内容； 熟悉化学制药工业的特点； 了解化学制药工业的特征与发展方向。 2、本章授课的主要内容 化学制药工艺学研究的内容，学习这门学科的重要性，化学制药工业与其它化学行业的区别，对目前化学制药的世界发展动向保证学生有一定的了解。 通过本门课的学习，学生能建立化学合成药物研究及生产的方法和途径。以典型案例讲解，明确化学合成药物工业化生产的知识，提高在实际工作中分析问题和解决问题的能力。 3、本章重点：化学制药工艺学研究的内容及化学制药工业的特点。 本章难点：新药研发的步骤和程序。
4、采用多媒体课件辅助教学 5、参考教材： 陈建茹主编，化学制药工艺学北京：医药科技出版社1996 王效山王建主编，制药工艺学北京：科学技术出版社2003 第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 一、什么是化学制药工艺学 研究化学合成药物的合成路线，工艺原理，工业生产过程，实现生产过程最优化的一门科学。 涉及学科: 有机化学分析化学物理化学药物化学药物合成反应制药化工过程及设备，它与其它化工学科及医学、生物学有着不可分割的联系。
二、化学制药工艺学研究的内容 1 制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新药物) 研究方案 依据遴选药物周密的调查研究如药理作用 临床疗效 药物特性 已有的合成路线等 写出调查报告，并进行信息搜集工作，创造性的设计及选择出工艺路线。 2 开展实验室工艺研究 对单元反应操作方法工艺技术条件设备要求劳动保护安全生产及“三废”防治等进行考察，进行数据分析整理，完成各项工作指标，最后形成实验室工作报告 3 中试放大确定生产工艺的工业化生产线 4 试生产稳定后制定出该产品的生产工艺规程
天然药物化学探究进展
天然药物化学的研究进展 摘要：结合当今世界医药研究的新方向，我们不难看出在今后相当长的时间里，世界医药研究的新方向应该是生物制药。这并不是空穴来风。有专家认为本世纪药物化学的发展趋势为生物化学的发展，是因为：生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的超速进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑。随着科学技术的日益发展，人们对天然药物化学的研究也发生了重大的变化，层分离技术和各种光谱分析法，对天然药物成分复杂，含量少。不容易分离的得到很大的解决。则本文对天然药物化学的研究进展作一综述。 关键词：天然药物；研究；方法。
The research progress of natural medicine chemistry Abstract：With the development of science and technology, the study of natural medicinal chemistry has undergone a major https://www.360docs.net/doc/a311775166.html,yer separation technology and various spectral analysis method, the natural medicine composition is complicated, less content.Not easy to separate greatly solve.Progress in the study of natural medicinal chemistry, this paper made a review.
药物化学自考复习题
药物化学总复习题 第一～四章总论 一、选择题 1．药物的亲脂性与药理活性的关系是（ D ）。 A. 降低亲脂性，有利于药物在血液中运行，活性增加 B. 降低亲脂性，使作用时间缩短，活性下降 C. 降低亲脂性，不利吸收，活性下降 D.适度的亲脂性有最佳活性 2．用于测定药物分配系数P值的有机溶剂是（ D ）。 A. 氯仿 B. 乙酸乙酯 C. 乙醚 D. 正辛醇 3．药物在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，称为（ A ）。 A. 药物分配系数 B. 解离度 C. 亲和力 D. 内在活性 4．可使药物亲脂性增加的基团是（ A ）。 A. 烷基 B. 氨基 C. 羟基 D. 羧基 5．可使药物亲水性增加的基团是（ C ）。 A. 烷基 B. 苯基 C. 羟基 D. 酯基 6．药物的解离度与药理活性的关系是（ C ）。 A. 增加解离度，有利吸收，活性增加 B. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强 C. 合适的解离度，有最大活性 D. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强 10．作用于的中枢药物以（ B ）形式通过血脑屏障产生药理作用。 A. 离子 B.分子 C. 盐 D. 络合物 11．药物分子以（ B ）形式通过消化道上皮细胞脂质膜而被吸收。 A. 离子 B.分子 C. 盐 D. 离子对 12．由于药物与特定受体相互作用而产生某种药效的是( A )。 A. 结构特异性药物 B. 结构非特异性药物 C. 原药 D. 软药 13．产生某种药效并不是由于与特定的受体相互作用的药物是( B )。 A. 结构特异性药物 B. 结构非特异性药物 C. 原药 D. 软药14．药物与受体结合的构象称为（ D ）。 A. 反式构象 B. 优势构象 C. 最低能量构象 D. 药效构象 15．经典的电子等排体是（ D ）。 A. 电子层数相同的 B. 理化性质相同 C. 电子总数相同的 D. 最外层电子数相同 16．生物电子等排体是指（ D）的原子、离子或分子, 可以产生相似或相反药理活性。 A. 电子层数相同的 B. 理化性质相同 C. 电子总数相同的 D. 最外层电子数相同 17．水解反应是（ C ）类药物在体内代谢的主要途径。 A. 醚 B. 胺 C. 酯 D. 羧酸 18．下列药物的体内代谢途径中属于第I相生物转化的是（ B ）。
合成生物学与工业生物技术
合成生物学与工业生物技术 ◆杨 琛 姜卫红 杨 晟 赵国屏 中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所,上海200032 收稿日期:200928210 修回日期:200929227联系作者:姜卫红,研究员,whjiang@sibs .ac .cn 。 摘 要 合成生物学是近年来发展起来的新 兴学科,因其具有重要的研究意义和巨大的应用开发潜力而备受关注,发展极为迅速。本文对合成生物学的国内外研究概况、发展方向及其对工业生物技术领域的推动作用进行了概述。 关键词:合成生物学 工业生物技术中图分类号:Q812 文献标识码:A 文章编号:100922412(2009)0520038203 近年来,系统生物学理论与工程生物技术的发展使得合成生物学这一新兴研究领域应运而生,并取得重要进展。合成生物学是在基因组技术为核心的生物技术基础上,以系统生物学思想为指导,综合生物化学、生物物理和生物信息技术,利用基因和基因组的基本要素及其组合,设计、改造、重建或制造生物分子、生物体部件、生物反应系统、代谢途径与过程乃至具有生命活力的细胞和生物个体。合成生物学研究既是生命科学和生物技术在分子生物学和基因工程水平上的自然延伸,又是在系统生物学和基因组综合工程技术层次上的整合性发展。其主要目标,一方面是希望可以根据人类的意愿从头设计,合成新的生命过程或生命体;另一方面,是利用合成生物学的方法,将“综合、整体”的思路真正引入现代工业生物技术和生物医学等领域,通过对现有生物体的有目标的改造,以有助于解决人类发展面临的若干重大挑战,譬如合成新医药材料和新药品、生产生物燃料、清理有毒废物、减少二氧化碳排放等。因此,合成生物学具有重要的研究意义和巨大的应用开发潜力。 一、国内外研究概况 合成生物学首先被应用在天然药物的生物合 成、生物能源和生物基化学品领域,如:美国杜邦公司利用大肠杆菌合成了重要的工业原料1,32丙二醇;L iao 等在大肠杆菌中重构了异丁醇产生途径[1]; 2006年,美国加州大学Berkeley 分校的Keasling 实 验室将多个青蒿素生物合成基因导入酵母菌中产生了青蒿酸,并通过对代谢途径(网络)不断改造和优化,使产量实现了若干数量级的提高,具有了工业生产的潜力[2],该重要进展是合成生物学在工业应用中的一个标志性突破。 近年来,利用人工化学合成的手段合成生物遗传物质的研究进展非常迅速。2002年,美国W i m mer 实验室首次化学合成了脊髓灰质炎病毒的c DNA ,并反转录成有感染活性的病毒RNA ,开辟了利用已知基因组序列,不需要天然模板,从化学单体合成感染性病毒的道路[3]。2008年Venter 实验室合成了有 582970个碱基对的生殖道支原体(M ycoplas m a gen i 2ta lium )全基因组 [4] 。为了突出这是人工合成的基因 组,他们在基因组的多处插入了“水印”序列。至此,人工化学合成病毒和细菌基因组均已实现,这为运用合成生物学方法改造、构建新型细菌,以合成目标产物、降解有害物质等方面开辟了新的途径。 目前,美国约有20个实验室从事生命系统设计和合成生物学相关的研究,主要包括开发特殊和通用的标准合成元件、反向工程和重新设计已知的生物部件、发展设计方法和工具以及人工重新合成简单的微生物等。从2004年开始,每年召开合成和系统生物学的会议,促进了交流与合作,推动了这个新兴学科的迅速发展。欧盟国家中的剑桥大学和苏黎世大学的两个实验室也在开展合成生物学研究,目前正积极呼吁更多的实验室参与同美国的竞争。 我国科学工作者自20世纪70年代以来大力推进基因工程、蛋白质工程和代谢工程等技术的发展。近10年,又启动了基因组和生物信息的研究以及系统生物学的研究工作。因此,我们有条件及时进入合成生物学的研究领域,发展合成生物学技术,服务于我国生命科学和社会经济的发展。但是,如上所述,合成生物学并非简单的生物技术或生物工程的
天然药物化学研究与新药开发-胡国强
天然药物化学研究与新药开发 姓名：曹宁专业：药理学学号：104753141002 摘要: 自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产 物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物, 如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。但是在20 世纪80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度进入低谷。近10 年来天然药物化学在新药研发 中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并对其前景进行了展望。 关键词: 天然药物化学; 新药研发; 回顾与展望 21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发 能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。制药产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸易交换量最大的15 类产品之一, 也是国际贸 易中增长最快的5 类产品之一。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。目前合成药物开发难度越来越大, 表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等, 所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其是天然抗癌药物紫杉醇( tax ol) 的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在的25~ 35 万种高等植物一直是药物的主要来源, 至今世界上仍有约75% 的人口主要 依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天然医药保健品市场上一种新的产品形态[ 1]。自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结
合成生物学：产化学物质和生物燃料的微生物的设计工具
《应用微生物学》课程作业 姓名：学号：班级： 合成生物学：产化学物质和生物燃料的微生物的设计工具Synthetic biology Tools to design microbes for the production of chemicals and fuels 文献来源：Biotechnology Advances 31 (2013) 811–817 ABSTRACT The engineering of biological systems to achieve specific purposes requires design tools that function in a predictable and quantitative manner. Recent advances in the field of synthetic biology, particularly in the programmable control of gene expression at multiple levels of regulation, have increased our ability to efficiently design and optimize biological systems to perform designed tasks. Furthermore, implementation of these designs in biological systems highlights the potential of using these tools to build microbial cell factories for the production of chemicals and fuels. In this paper, we review current developments in the design of tools for controlling gene expression at transcriptional, post-transcriptional and post-translational levels, and consider potential applications of these tools. Keywords: Synthetic biology Expression control Metabolic engineering Biofuel Biochemical Microbial cell factory 摘要 为实现一些特定目的，微生物系统工程需要一些设计工具，这些工具以某种可预测的、定量的方式起作用。在合成生物学的领域，特别是多水平调控基因表达的可编程控制方面的进展，这使我们设计、优化完成设计任务的生物系统的能力增强了。此外，这些设计在生物系统中的实现，凸显了利用这些工具建造用于生产化学物质和生物燃料的微生物细胞工厂的潜力。在这篇论文中，我们回顾了和在转录、转录后、翻译后三个水平调控基因表达的设计工具相关的内容的最新进展，并且这些工具的潜在应用价值。 关键词：合成生物学表达调控代谢工程生物燃料生物化学微生物细胞工厂 1、介绍 由于天然化石资源的有限性和当前的环境问题，生物合成化学物质和生物燃料作为一种可选择的工业化合成途径，正在稳固地引起人们的兴趣(Ganesh et al., 2012; Jang et al., 2012; Zhang et al., 2012b)。为解决这些问题，合成生物学在重新设计现有的生物系统
天然药物化学试题
一、名词解释 1、天然产物化学：运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 2、一次代谢：一次代谢过程是对维持植物生命活动不可缺少的过程，几乎所有绿色植物中都存在。一代产物：葡萄糖、蛋白质、脂质、核酸 二次代谢：二次代谢过程是指并非在所有植物中都能发生，对维持植物生命活动来说又不起重要作用的过程。二代产物：生物碱、萜类化合物 3、正相分配色谱：分离水溶性或极性较大的成分如生物碱、苷类、糖类、有机酸等化合物时，固定相多采用强极性溶剂如水、缓冲液等，流动相则用氯仿、乙酸乙酯、丁醇等弱性有机溶剂 反相分配色谱:：当分离脂溶性化合物如高级脂肪酸、油脂、游离甾体等时，两相可以颠倒，固定相可用液体石蜡，而流动相则用水或甲醇等极性溶剂 4、苷化位移：糖与苷元成苷后，苷元的α-C、β-C和糖的端基碳的化学位移值均发生了改变，这种改变称为苷化位移 5、苷类：亦称苷或配糖体，是由糖或糖的衍生物，如氨基酸、糖醛酸等于另一非糖物质通过糖的半缩醛或半缩酮羟基与苷元脱水形成的一类化合物 6、低聚糖：由2-9个单糖通过苷键结合而成的直链或支链聚糖 7、香豆素：邻羟基桂皮酸内酯类成分的总称，具有苯骈α-吡喃酮母核的基本骨架 简单香豆素：指仅仅在它的苯环上有取代，且7位羟基与其6位或8位没有形成呋喃环或者吡喃环的香豆素类 呋喃香豆素：其母核的7位羟基与6位或8位取代异戊烯基缩合形成呋喃环的一系列化合物 吡喃香豆素：其母核的7位羟基与6位碳或8位碳上取代的异戊烯基缩合形成吡喃环的一系列化合物及双吡喃香豆素类 8、黄酮类化合物：指基本母核为2-苯基色原酮类化合物，现泛指两个具有酚羟基的苯环（A-与B-环）通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物 9、萜类化合物：是一类结构多变,数量很大,生物活性广泛的一大类重要的天然药物化学成份。其骨架一般以五个碳为基本单位,可以看作是异戊二烯的聚合物及其含氧衍生物。但从生源的观点看，甲戊二羟酸（mevalonic acid，MV A）才是萜类化合物真正的基本单元。 10、薁类化合物：一种特殊的倍半萜，它具有五元环与七元环骈合而成的基本骨架 11、挥发油：具有芳香气味的油状液体总称 酸值：代表挥发油中游离酸和酚类成分的含量。以中和1g挥发油中含有游离的羧酸合酚类所需的KOH的毫克数来表示 酯值：代表挥发油中脂类成分含量，以水解1g挥发油所需KOH的毫克数来表示 皂化值：以皂化1g挥发油所需KOH的毫克数表示。事实上，皂化值等于酸值与脂值之和 12、三萜皂苷：三萜皂苷是由三萜皂苷元和糖组成的。三萜皂苷元是三萜类衍生物，由30个碳原子组成。 13、生物碱：生物碱是天然产的一类含氮有机化合物，大多数具有氮杂环结构，呈碱性并有较强的生物活性。 14、强心苷：存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物 二、问答题. 1.简述聚酰胺色谱的原理、吸附力的影响因素
第三章化学合成药物的工艺分析研究99
第三章化学合成药物的工艺研究 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 <1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 <3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工 艺研究中的具体问题及其相关理论。 <1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 <2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 <3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素<7个方面）：
2010年药化药物合成
一问答 1 先导化合物的优化方法有哪些？ 给出了3个药问分别是哪种方法优化的（贝诺酯等） 2 用分步法和一锅煮法写出硝苯地平的合成方法，并比较优缺点（给了化学式） 3 给了两个非镇静H1受体阻断药，问没有中枢镇静作用是为什么，为什么一个比另一个的副作用小（两个分子的区别是有一个苯环的侧链上有羧基，另一个没有） 4 写出糖皮质激素的构效关系及结构优化方法 二合成 1 马来酸罗格列酮 2 阿昔洛韦 3 对乙酰氨基酚修饰后的药 4 尼群地平 三实验 描述的是格氏试剂的制备 1 写出反应方程式 2 画出反应装置图 3 为什么要加碘，怎样判断反应开始 4 溶剂除了四氢呋喃还可以用什么 一名词解释 1 某某氧化（没见过）好像是叫斯文还是文斯氧化… 2 prelog规则（依然没见过） 3 狄克曼缩合 4 霍夫曼重排 5 化学选择性反应 二填空（有贝克曼重排、频哪醇重排等等） 三机理 1 拜尔维立格氧化 2 达森反应 3 费谢尔吲哚成环 四逆合成分析 1 某某地平 2 4-氧代环己烷甲酸乙酯 五合成两道 药合：一.名词解释，用反应举例说明（2×5） 1.swern氧化 2.prelog规则 3.dieckmann缩合 4.hofmann重排 5.选择性缩合反应 二.填空题，完成反应式 三.写出下列反应的机理（5×3）（有反应式的）
1.fischer吲哚合成 2.baeyer-villiger氧化 3.darzen缩合 四、逆向推断，直到廉价易得原料（5×？） 1、四氧代环己甲酸 2、2，6-二乙基-4（邻三氟甲基）-苯基-3，5-吡啶二乙酸乙酯 五、合成（5×2） 药化： 一、简答题（10×4） 1、先导化合物优化的方式有哪些（4分）？给出三个例子让说明都是采取哪种优化方法进行优化的（6分） 2、H 1 受体拮抗剂特非那定及非索那定副作用较小的原因；非索那定的发现过程 3、肾上腺皮质激素的结构通式以及构效关系 4、抗肿瘤药蛋白激酶抑制剂的研究概况及最新进展 二、合成题（5×4） 1、降糖药马来酸罗格列酮 2、阿昔洛韦 3、镇痛消炎药对乙酰氨基酚的衍生物[（C 2H 5 ） 2 NCH 2 COOPh-NHCOCh 3 ]的合成 三、实验题（15） 格氏试剂的制备及反应： 要求：画装置图，如何制备无水四氢呋喃，何种溶剂可以代替无水四氢呋喃等小问题 P.S. 90个进复试，本校不到30个；录取60个，本校25个左右，好像没有保研的多。所以能保就保吧，想考的人要慎重！