泌乳发生学(从怀孕到泌乳的过渡)

泌乳发生学（从怀孕到泌乳的过渡）

泌乳发生学（lactogenesis）是乳汁分泌的开始，包括乳腺上皮的所有变化。从孕早期未分化的乳腺到分娩后的完全泌乳的过程，基于对反刍动物的研究。

泌乳发生学分为两个阶段。第一阶段在怀孕期，腺体充分分化，分泌出少量的特殊乳汁成分，如乳酪蛋白和乳糖。在人类，这一阶段大约在孕中期，可以通过测定血浆乳糖和α-乳白蛋白浓度的增加来发现。在第一阶段完成后，腺体已经充分分化，可以分泌乳汁，但是循环血浆孕酮浓度很高，抑制了乳腺分泌，人类的雌激素也可能抑制乳腺分泌。此阶段分泌的产物常被称为初乳，可以从孕妇的乳房中排出，它含有相对较高浓度的钠、氯和保护性物质，如免疫球蛋白和乳铁蛋白，不含乳酪蛋白，乳糖浓度是低的。

泌乳发生学的第二阶段与分娩相联系，由于血浆孕酮的急剧减少所致。产后最初4天，孕酮水平下降大约十倍，伴随着乳腺上皮的程序化转换。这导致产后5天内每天有500-750毫升乳汁传递给婴儿。这一转换过程包括多个步骤的一致变化，包括：上皮细胞之间旁细胞通路的通透性的改变；保护性物质和复杂碳水化合物的分泌的改变，以及所有乳汁成分分泌速度的加快。通过乳汁成分和乳汁量的变化，可以监测泌乳发生阶段II的变化。初乳和过渡乳传统上是指产后4天内以及4-10天的乳腺分泌物，没有清楚地定义乳汁成分的一时性改变，也不是有用的划分界限。产后母乳成分的变化是连续地，其快速变化发生在产后的头4天，缓慢的变化发生在泌乳的整个时期。

泌乳发生学第二阶段中母乳量和成分的变化

对11名中产阶级多产的白人妇女产后前8天的乳汁传递速度的研究表明：最初母乳的传递速度<100毫升/天，在产后大约36小时开始增加，接着继续增加直至产后大约48小时，随后在大约4天后水平下降(图1)。对健康自然顺产的足月婴儿的其他研究，也发现了相似模式。

在分娩后母乳成分的第一个变化是乳汁中钠和氯浓度的下降和乳糖浓度的增加（图2A）。这些变化在分娩后即刻开始，在产后72小时大部分完成。这些变化在乳汁量开始增加前的至少24小时出现，可以用细胞旁通路的“紧密连接”的关闭来解释。随着“紧密连接”的关闭，由上皮细胞产生的乳糖再也不可以从上皮细胞进入血浆，钠和氯再也不能穿过组织间隙进入乳房小叶腔，并且必定通过细胞途径来分泌（图3）。

下一个发生的变化是SIgA和乳铁蛋白的浓度增加。在出生后48小时内，这两种重要的保护性蛋白质的浓度一直是高的，两者相加占了乳汁重量的10%。产后48小时后，它们的浓度迅速下降，尤其是免疫球蛋白，这是由于乳汁量增加和它们的分泌速度下降所致（图2B）。在产后8天时，这些保护性蛋白质仅占乳汁总重量地不到1%；然而分泌速度仍然是大的，每种蛋白质都有2~3克/天。乳铁蛋白是乳腺合成的，由小叶细胞分泌，而分泌型IgA 由经细胞通路分泌。乳铁蛋白分泌峰的出现比SIgA分泌峰的出现要晚大约1天。乳腺早期分泌物中寡糖的浓度也是高的，大约20克/升，或占乳汁重量的2%（第4天）；到第30天时明显地下降到大约14克/升。这些复杂的糖也被认为具有抵抗各种感染的作用。

最后，大约在产后36小时，在这些多产的妇女中，乳汁的分泌量在随后3天里增加了10倍，大约从50ml/d增加到500~600ml/d(图4D)。这种量的增加可以被母亲感觉到，并认为是乳汁的涌入。它反映了合成速度的大幅增加，以及成熟乳所含的几乎所有成分的分泌，包括（但不局限于）乳糖、蛋白质（主要是乳酪蛋白）、脂肪、钙、钠、镁和钾。有趣的是，三种乳汁成分：柠檬酸盐、葡萄糖和游离磷酸盐的浓度增加与乳汁量的增加呈正比。葡萄糖浓度的变化是由于葡萄糖从组织间隙向乳腺小叶细胞的转运增加所致；磷酸盐浓度增加是由于在乳糖合成中尿核苷二磷酸(UDP) 的去磷酸化所致；柠檬酸的增加可能与脂肪合成有关。但是，由于个体差异太大，不能将这三种物质中的任何一种的浓度作为乳汁分泌的指标。

仅在少数研究中根据乳汁量或成分来判断泌乳发生学的时间。有三项研究根据婴儿的体重变化来测定乳汁量，显示与图2A一致的乳汁转运变化。20世纪40年代的一项研究在多产妇女中进行，每4小时一次手工挤出母乳，在产后1-2天，乳汁产量是低的，与其他研究结果相似，然而在第3天，乳汁量明显高于其他研究的结果，产后第6天达到1100g/天。Chen等的研究仅测定了产后5天的乳汁量，发现多产妇女产后5天乳汁量明显较多，乳房充盈明显较早。提示以前的哺乳经历可能影响泌乳发生的时间。

13名非母乳喂养母亲的乳汁成分变化研究显示，从分娩到产后7天从每侧乳房手工挤出的乳汁为5毫升/天。乳汁中钠、乳糖和乳铁蛋白浓度的改变时间与图2所示相似。在产后2天可以感觉到胀满和漏出，并在产后9天最大，与哺乳妇女乳汁量的变化时间一致。哺乳妇女在产后3天出现血浆α-乳清蛋白浓度的峰值，而非哺乳妇女在产后4天，尚不清楚这种时间差别是否有统计学意义。这些资料表明，在产后前3天，吸吮或排出乳汁对泌乳发生第二阶段不是必要的条件。

泌乳发生的激素需要

在孕期，激素有两个作用：1）维持和促进妊娠；2）促使乳腺上皮发育，准备好分泌乳汁，但并不分泌乳汁。图6显示了孕期相关激素水平的变化。在对老鼠的研究中显示孕酮和催乳素（或可能是胎盘催乳素）参与了乳腺小叶的发育。孕酮是孕期乳汁产生的主要抑制剂。

人类分娩的启动机制是复杂的，虽然有些孕酮对维持怀孕是重要的，但是没有证据显示分娩前女性的孕酮水平下降；然而可能在催产素和前列腺素对敏感的子宫肌层的协同作用下，孕酮对子宫肌层收缩性的抑制在临近分娩时停止。

虽然调节分娩时机的确切机制尚不明确，但是发育好的乳腺上皮，催乳素水平在200ng/ml左右的持续存在、以及孕酮水平的下降对泌乳发生第二阶段是必需的。产后这些激素和雌激素的水平见图7。孕酮水平下降是泌乳发生的触发点。在人类，除去胎盘这一孕酮的来源，对启动乳汁分泌的是要的；另一方面，残留的胎盘碎片可能会分泌孕酮，使泌乳发生延迟。由于在泌乳的乳腺组织中缺失孕酮受体，因此孕酮并不抑制泌乳的建立。

在许多物种，高水平的血浆催乳素的存在对于泌乳发生也是重要的。例如，溴隐亭和其他多巴胺类似物可以有效的阻止催乳素分泌，在给予适当剂量时可抑制泌乳。在人类，催乳素的双向增加伴随着分娩，在生后第2天大量乳汁分泌开始之前。

除了催乳素外，皮质醇和胰岛素也是维持乳汁成分合成所必需的激素。对肾上腺被切除的动物给予皮质醇，对于维持它们的乳汁分泌是必要的。但是以前认为糖皮质醇触发泌乳发生的观点可能是不正确的，因为非麻醉妇女中当乳汁开始增加时，就结束了与分娩压力相关的皮质醇水平的升高。皮质醇水平的进一步增加与催乳标志物的延迟有关。鉴于严重糖尿病的老鼠在分娩时仍然有泌乳发生，因此胰岛素在泌乳发生中的作用，与泌乳过程中的代谢调节作用是不可能相反的。

总之，泌乳发生的激素触发机制是孕酮的降低和催乳素水平的持续存在。哺乳妇女和非哺乳妇女的产后催乳素水平是相似的（图7），因此无论是否开始母乳喂养，基本的过程都会发生。必须说明的是，乳腺上皮必须有足够的准备。

泌乳发生的延迟

胎盘滞留会延迟泌乳发生，原因如前文所述。Kulski等人的研究显示，剖腹产和阴道产妇女之间自我报道的“乳汁涌入”时间没有差别，剖腹产对乳糖、钠、IgA或其他乳汁成分的浓度变化时间没有影响。对阴道产妇女的研究显示，随着较长的产程和其他应激指标的增加，尤其是脐带血葡萄糖和皮质醇浓度的增加，乳房充盈感的时间以及乳腺分泌物中酪蛋白的出现时间明显增加。在紧张的分娩后，产后5天的乳汁产量明显减少。血糖控制不加的糖

尿病人看起来有泌乳发生延迟，尚不清楚分娩紧张或产程延长是否是其影响因素。

母乳中钠的浓度作为泌乳发生成功的预测指标

产后早期母乳中钠的浓度是一个容易测定的参数，可以预测泌乳成功，尤其是对一些有母乳供应不足的高度危险的母亲。许多实验室数据确定了在产后第一天起就定期哺乳的足月婴儿的母亲中，乳汁钠浓度从产后即刻的60mmol/l降低至产后3天的大约20mmol/l。这种下降也见于不哺乳的但是从产后第一天起就挤出少量乳汁样本的白人妇女(图8A)。另一方面，产后3天或3天之前，母乳的高钠浓度也见于某些临床情况（图8B），并且与即将发生的泌乳失败有统计学相关性。在前瞻性研究中必须提出两个问题：这些发现的生理学基础是什么？这些发现与乳汁产量有什么关系？

在乳腺分泌物中，高钠浓度与五种情况有关：1）怀孕；2）乳腺炎；3）子宫复旧；4）催乳素分泌抑制；5）早产儿出生。在乳汁高钠浓度与母乳喂养儿高钠血症、脱水和生长不良相关的早期临床报告中。从产后第3天开始，母亲使用吸乳器来获得有效的乳汁排出，乳汁中钠浓度迅速下降，在产后10-16天时，能够吸出大量乳汁，因此可以排除催乳素的不足。她们的双侧乳房都有高钠浓度，可以排除通常局限于单侧乳房的乳腺炎。这些婴儿都是足月出生的，可以排除早产的原因，然而他们都有乳房衔接不正确的问题，从而未能从乳房有效地获得乳汁。这些观察提示至少在有些妇女中，乳汁排出或有效的吸吮对关闭紧密连接来说是必要的。

如果分泌产物的排出参与了泌乳发生过程中乳汁钠浓度的下降，其排出量也是小的。对非哺乳母亲的研究发现，产后第1天、第2天乳房排出的分泌物只有10毫升，第3天只有5毫升，都是为了分析的目的手工挤出的（图8A）。乳汁钠浓度在这些妇女中有效地下降。问题是，少量的分泌物的排出是否刺激了“紧密连接”的关闭，以及是否涉及到催乳素分泌的增加。如果不是，有些妇女的潜在的异常可能与缺乏乳房刺激相互作用，使得乳汁钠浓度升高。需要有设计良好的前瞻性研究来回答这些问题。

早产儿母亲常常在产后使用吸乳器，通过对乳汁的测定，许多母亲的乳汁钠浓度在产后第3天看上去是高的，25%早产儿母亲的乳汁钠浓度达到30mmol/l以上。足月儿母亲的乳汁钠浓度未见超过该值。

泌乳发生第二阶段中，乳汁排出的作用

母亲和新生儿之间早期的母乳喂养接触对于建立哺乳是重要的，这一观点引起了目前的建议：即婴儿被鼓励吸吮，甚至在产床上。这种做法的益处可能包括：良好的母婴关系；早期发现母乳喂养问题，并通过较好的哺乳技术来补救；以及使婴儿获得对其健康有益的保护因子。从泌乳发生的生理调节来看，泌乳发生第二阶段中乳汁排出对于触发乳腺上皮的程序化生理改变是不需要的，但是对于增加乳汁分泌可能是重要的。

乳汁排出必须从产后大约3天开始，否则与泌乳发生相关的乳汁成分变化会相反，并且减少了成功建立泌乳的可能性。依赖于乳汁排出的局部因素与乳汁分泌的调节相关。问题是，这些局部因素什么时候变得明显起来？Chapman和Perez-Escamilla发现在泌乳发生前用配方奶喂养婴儿，与泌乳发生的感觉延迟有关，而且第一次哺乳时间和产后第2天哺乳次数与产后第5天的母乳量正相关，提示出生后尽快排出乳汁，可以增加乳汁分泌的效率。