5苷A2A受体拮抗剂改善帕金森病运动并发症

帕金森病的病因及治疗毕业论文

三峡大学全日制自学考试毕业论文准考证号: 姓名: 专业层次: 交稿时间: 联系电话:

帕金森病的病因及治疗班级：14级护理6班姓名：邹巧雅指导教师:李嘉【摘要】帕金森病已经成为严重影响人们生活的一种疾病，给人们的生活带来极大的困扰。帕金森病可以分为原发性帕金森病、继发性帕金森病、遗传变性性帕金森综合征等。针对帕金森致病原因，现在医学上提出了很多的治疗手段，为患者减轻痛苦，但是还有很多的问题值得我们关注。【关键词】帕金森病，震颤，多巴胺，突触，中脑黑质自从1817年，英国医师JamesParkinson首次描述了一组以震颤、僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病以来，已经过去了一个多世纪，人类一直没有停止过对该病的研究和探索。1841年Hall将其称之为“震颤麻痹”，他对该病的症状进行了详细描述。但随着人们对该疾病的更多认识和了解，逐步认识到“震颤麻痹”的命名并不确切，因为，这类患者除了有肢体的不自主震颤、僵直和运动迟缓外，还有植物神经功能紊乱等一些复杂症状伴随，1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病(Pakinson’disease，PD)这样可比较全面的描述这一病症，因此。这一观点也逐渐为大家所接受。帕金森病是一种中枢神经系统变性疾病，主要是因位于中脑部位“黑质”中的细胞发生病理性改变后，多巴胺的合成减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。两者失衡的结果便出现了“震颤麻痹”。 1.原发性帕金森病 1.1原发性帕金森原发性帕金森是大多数病因不明的，它的诊断比较复杂，在三个基本诊断标准的基础上还有三个或三个以上的附加条件。基本诊断标准：中年、老年人中逐渐出现进行性加重的活动和动作缓慢,持久活动后动作更慢、幅度更小；颈和(或)肢体肌张力增高；4～6Hz的静止性震颤或姿势不稳。附加条件:（1）偏侧肢体起病。（2）一侧肢体受累后,较长时间才扩散到另一侧肢体,病情呈现明显不对称性。（3）良好的左旋多巴试验反应(评分记分法判断,可好转70%以上)。（4）左旋多巴制剂的良好疗效可持续5年以上。（5）病程中体征呈现十分缓慢地进行性加重,但病程至少9年以上。(6) PET、SPECT检查显示黑质纹状体区多[1]。

内皮素受体拮抗剂市场分析-医药经济报-华源医药网

内皮素受体拮抗剂市场分析 ? ?作者：郭文数据来源：医药经济报点击数：2148 更新时间：2007-2-9 ? 字体：【大中小】【收藏本站】【打印】【关闭】我来说两句 2006年11月，美国Gilead Sciences公司以约25亿美元的价格收购了Myogen公司，并获得了后者的一种治疗肺动脉高压（PAH）的候选药物安贝生坦（ambrisentan）的所有权。安贝生坦是一种口服内皮素受体拮抗剂。就在刚刚过去的2006年，一系列临床研究结果和相关报道纷纷表明安贝生坦极具商业开发潜力和发展前景；而Datamonitor也预测，该产品2007年在美国的销售收入将达2300万美元，且预计2010年该产品在全球的销售额将接近5亿美元。新产品成为推动PAH市场的主动力肺动脉高压是指各种原因所引起的肺动脉压力持久增高，为罕见的慢性综合病征，表现为肺动脉缩小、破损及血压过高。肺动脉血管壁的增厚和损伤会促使血管缩小，血管中会形成小的血液凝块，导致血管阻塞，加重右侧心脏的工作负荷，最终导致患者右心衰竭而死亡。右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残、致死的惟一途径，而肺动脉高压则是右心衰竭的最主要原因。一直以来，肺动脉高压的病因复杂、诊断治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因。据估计，仅美国和欧洲就拥有13万肺动脉高压患者，且其中只有1/4～1/3的患者会得到确诊和治疗。患者的肺动脉高压通常都是在疾病的后期才被诊断出来，病症被进一步确定时往往患者生命所剩的时间已经很少；如果患者在肺动脉高压发作后的2年时间里没有得到有效的治疗，则其存活率仅为40%～55%。近年来，肺动脉高压发病率节节攀升，因此，尽管肺动脉高压仍不是常见病，但已逐渐受到医学界的重视。需求市场的发展必然会带动药物的开发，近年来，相关治疗药物的研究亦取得了较大的进展。尤其是随着患者对于更为方便治疗药物的需求以及联合用药的日益增多，新产品在这一市场领域将有很大的发挥空间。预计从2004年到2014年，肺动脉高压市场销售额将从 6.36亿美元增加到20亿美元左右，年增长率达到11%，且该增长的动力绝大部分将来自于研发的新产品。

帕金森病的运动症状波动和异动症

帕金森病的运动症状波动和异动症引言—在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motor fluctuations, MF)和异动症[]。这些症状在起病早的(例如，起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinson disease, PD)患者中尤其常见；并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。(参见) 在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退，导致患者预知需要下次剂量用药。该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。 MF为“开”期与“关”期间的变动。“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。异动症表现为异常的不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。PD的一般治疗方法将单独讨论。(参见) 手术是晚期PD患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者，当药物治疗无法进一步改善症状时，对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。(参见) 疗效减退现象—晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。改变左旋多巴给药—如果患者用药剂量相对较小且没有副作用，最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退[]。然而，加大药物剂量常会加重副作用，却不会有效地增加药物剂量的持续作用时间。通常来说，缩短用药间隔同时每次服用较低剂量的药物是一种更有效的方法。然而常常很难精确地逐渐调整药物剂量；并且一些患者开始出现“全或无”反应，因此每次服用的较低剂量导致患者没有明显的临床反应。这种现象的出现是因为在疾病晚期，药物反应所需的阈值高于疾病早期。当采用片剂难以调整给药剂量和给药间隔时，则偶尔会给予患者液体息宁()。然而，这种方法通常不实用，因为息宁不溶于水，而且目前没有商品化的液体息宁制剂可供使用。现已有液体息宁每日供应的制备说明，但这种方法最好留给专业人士使用[]。如果可获得左旋多巴-凝胶输注液，可通过经皮胃空肠造瘘置管泵给予该药物来取代口服左旋多巴-卡比多巴，以缩短“关”期。一项为期12周的双盲随机对照试验为该做法提供了支持，该试验纳入了71例晚期PD患者[]。结果发现，与间断给予口服左旋多巴-卡比多巴速释剂相比，持续输注左旋多巴-卡比多巴凝胶引起了运动症状“关”期平均时间vs 小时)以及无令人困扰异动症的“开”期平均时间vs 小时)改善显著更多。该方法的缺点包括需要手术经皮置管以及该置管的相关不良事件。左旋多巴持续释放(sustained-release, SR)剂型(如息宁控释片)可能有助于疗效减退现象的早期阶段，并且可能使左旋多巴的效力持续时间在一整天中额外增加多达90分钟[]。但是，以上结论的证据并不一致[]，美国神经病学会(American Academy of Neurology, AAN)在2006年发布的实践参数总结到：与速释剂型相比，SR剂型并没有减少“关”期时间[]。此外，息宁控释片的吸收不如息宁速释片好；因此，可能需要增加大约30%的个体剂量以达到相同的临

帕金森病例七则

帕金森病例七则帕金森病例一：小写症年龄：50 性别：男症状：一年前出现右手静止性震颤，小写症，轻度右肩疼痛和步态缓慢。查体显示典型的静止性震颤和右侧半身运动迟缓，诊断为帕金森病，H-Y 分期为1期。策略：考虑是否药物治疗，这样的患者通常在早期就需要药物控制，而年龄较小的患者尽量避免应用左旋多巴制剂，首选多巴胺能受体激动剂。帕金森病例二：抑郁

年龄：30 性别：女策略：6个月的帕金森病表现同时伴有抑郁。其主要临床表现是夜间双足痉挛导致无法入睡，右侧半身的震颤和运动迟缓，睡眠四十五分钟后上述症状消失。策略：许多帕金森病患者有足部肌张力障碍，睡眠后帕金森病症状能显著改善。有些患者容易发生左旋多巴诱导的异动症。因此这些患者应尽可能推迟服用左旋多巴制剂，多巴胺能受体激动剂才是合理的药物，普拉克索对于伴有抑郁症的帕金森病患者效果较好。帕金森病例三：缺乏平衡

年龄：75 性别：男症状：病史3年，步态缓慢伴不稳感。查体牵拉试验后缺乏恢复平衡的能力，H-Y分期为3期。策略：防止帕金森病患者跌倒十分必要，因为老年患者发生髋部骨折的病死率和障碍功能都很严重。对于70岁以上患者应选择左旋多巴制剂而不是多巴胺受体激动剂量。左旋多巴类药物比受体激动剂对姿势不稳的疗效更好。老年患者服用左旋多巴比服用多巴胺受体激动剂出现幻觉、困倦和体位性低血压的几率要低。70岁以上患者比年轻患者发生运动波动和异动症的可能性小。对于本例患者可以服用复方多巴，常用剂量为左旋多巴达到600－700毫克/天。对于有姿势不稳容易跌倒的患者可增加左旋多巴剂量直到姿势不稳得到改善或者出现不良反应。

帕金森病的常见并发症有哪些

帕金森病的常见并发症 1、机体损伤：当帕金森病情迁延影响肢体运动功能后，患者很容易因跌跤而发生骨折等损伤，尤其是冬天结冰、雨天湿滑的路面，以及厕所、浴室潮湿光滑的地板，对动作迟钝、步履不稳的帕金森病患者而言，是极为危险的场所，要格外小心。一旦发生肢体损伤，无异于雪上加霜。 2、心理障碍：心理障碍性并发症常发生于晚期帕金森病患者，主要是由于肢体震颤、僵直，以及缺乏面部表情而呈现的面具脸，加上说话含混不清、语调单一、流口水等行为，使患者常感自卑，害怕参加社会活动，不愿去公共场所而疏于人际交往，久而久之就会发生心理障碍性病症。 3、植物神经功能障碍：植物神经功能障碍也是帕金森病患者常出现的一类并发症，主要表现有4个，即营养障碍和水电解质紊乱，与患者的吞咽困难、饮食减少、液体补充不足密切相关；食管扩张，放射检查可发现胃部及食管返流，患者常伴有胸骨后的烧灼感，主要是食管括约肌功能不良引发；胃排空延迟，以餐后饱胀、恶心、呕吐为主要症状；小肠运动功能不良，放射检查提示小肠有扩张趋势。癫痫病常见的并发症 1、癫痫最常见的并发症：呼吸道感染、呼吸性酸中毒、不同程度的脑水肿、急性肾功能衰竭等，还可能伴有急性早幼粒细胞白血病、脑中风、精神抑郁痫等症。 2、外伤性癫痫的并发症：（1）可并发穿透性颅脑损伤硬脑膜下血肿及脑内血肿脑挫伤颅骨骨折等疾病。（2）晚期的外伤性癫痫常伴有加重的趋势，可由局部性发作而演变为全身性发作，严重有记忆力减退，人格障碍智力低下等表现。 3、幼儿癫痫的并发症：（1）情感障碍：表现为不愉快的状态，带有自卑感或伴有抑郁。（2）识别障碍：对事物的辨别能力差，的包括梦样状态，时间感知的歪曲，不真实感，分离状态。（3）语言障碍：可产生部分失语或重复语言多。（4）记忆障碍：对熟悉事物产生没有体验过的感觉，或对过去经受过的事物的不能快速回忆。（5）幻觉：在没有任何外界变化的情况下可产生视、听、味、空间感及物体成像等方面的变化和错觉。（6）错觉：表现在与物体的真实大小、距离、外型产生差异。

内皮素受体拮抗剂的研究

内皮素受体拮抗剂的研究内皮素(Endothelin，ET)是一种具有强收缩血管作用的二十一肽，有两个二硫键，分子量为2492，具有自由羧基和氨基。ET及ET受体在人体内有广泛分布，由于其很强的生物学效应，使之参与了多种心脑血管疾病如高血压、肺动脉高压、心衰、肾衰、动脉粥样硬化和脑血管痉挛等病理过程。目前，对ET受体拮抗剂的研究已成为此领域的热点，并已有治疗肺动脉高压的新药Bosentan上市。在大量文献调研的基础上，本课题选择BQ-123和 BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物，这是基于它们活性强、作用机制明确的特点，而且BQ-123已进入临床研究阶段。基于先导化合物自身的结构特征，参考文献提供的构效关系研究信息，通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法，设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂。经过生物活性筛选，寻找具有高拮抗活性的化合物。并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换，设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物。本文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分；192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选，有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性，其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485；9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当。对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验，在1mg／kg 注射剂量下，有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强。根据生物活性评价结果，本文对其构效关系进行了初步的探讨：1) N-端结构对拮抗剂的活性影响很大。

当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高，在N-端引入限制性的桥环结构ABO，有利于提高其对受体的选择性；2) N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响，一般选择疏水性较强的亮氨酸；3) 将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换，使之成为非肽类化合物，活性基本保持不变，但其抗酶解能力增强； 4) C-末端氨基酸的构型应选择D-型，以L-型替换活性消失。

晚期帕金森病的治疗

晚期帕金森病的治疗（综述）帕金森病（Parkinson?s disease，PD）的病程后期，有时被称为晚期帕金森病（advanced Parkinson?s disease），其特征为运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状。对晚期帕金森病的管理相当复杂。在近期的 Current opinion in neurology 杂志上发表了一篇由美国佛罗里达大学 Michael S. Okun 教授主笔的综述，对现有的晚期帕金森病治疗策略进行了总结。现全文翻译如下，以飨读者。引言尽管现在已有能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段，可是在大部分患者当中，该症还是会出现进行性功能残障。病程后期的进展特征为包括症状波动和运动障碍在内的运动并发症。随着帕金森病的进展，有一类对左旋多巴治疗无反应的症状群可能会出现；这类症状包括姿势保持障碍（姿势不稳）和跌倒、讲话和吞咽困难、以及非运动症状（NMS）。在左旋多巴应用之前的时代，Hoehn 和 Yahr 总结称帕金森病进展至功能残疾的平均时间为 7 年（1967年）；在左旋多巴得到应用之后，从疾病起病到依赖轮椅的平均时间延长至 14 年。已明确帕金森病的疾病进展广泛地与功能残障加重和生命质量（quality of life，QoL）降低相关。临床医师常常将 Hoehn 和 Yahr 量表评分第 4 和第 5 阶段的患者定义为晚期帕金森病。另有一些学者认为应将发生运动并发症作为晚期帕金森病的一个更合理的定义标准。此外，旧有的标准不能将有左旋多巴抵抗症状的帕金森病患者（与其他患者）区分开来，这类患者对他人护理的依赖程度非常高。在本文中，笔者将使用的晚期帕金森病的标准是：尽管有积极的药物和行为学管理措施，依然发生运动并发症。笔者还将对现有的、晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理措施作一个基于证据的综述。（图 1）

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌

帕金森病晚期并发症(优.选)

帕金森病晚期并发症文章目录*一、帕金森病晚期并发症*二、帕金森病并发症的防治*三、帕金森病的饮食注意帕金森病晚期并发症1、帕金森病晚期并发症之心理障碍心理障碍性并发症常发生于晚期帕金森病患者,主要是由于肢体震颤、僵直,以及缺乏面部表情而呈现的面具脸,加上说话含混不清、语调单一、流口水等行为,使患者常感自卑,害怕参加社会活动,不愿去公共场所而疏于人际交往,久而久之就会发生心理障碍性病症。 3、帕金森病晚期并发症之植物神经功能障碍植物神经功能障碍也是帕金森病患者常出现的一类并发症,主要表现有4个,即营养障碍和水电解质紊乱,与患者的吞咽困难、饮食减少、液体补充不足密切相关;食管扩张,放射检查可发现胃部及食管返流,患者常伴有胸骨后的烧灼感,主要是食管括约肌功能不良引发;胃排空延迟,以餐后饱胀、恶心、呕吐为主要症状;小肠运动功能不良,放射检查提示小肠有扩张趋势。 4、帕金森病晚期并发症之感染一般的呼吸道感染、发热都会使本病症状加重。病人由于免疫功能低下,感冒经常发生,也容易罹患支气管炎、肺炎、胃肠炎等,晚期卧床的病人,完全丧失生活自理能力,不能独立起坐,甚

则不能自行翻身,兼之营养不良,皮肤受压,常致褥疮。坠积性肺炎、吸入性肺炎、心功能衰竭是晚期病人常见的并发症,最终可以导致死亡。尿频也常成为帕金森病人求医的原因,尤其夜间尿频给病人带来不少麻烦。男性病人常合并前列腺肥大,可导致排尿困难。女性病人因护理不周,尿便浸渍等,可造成泌尿系统反复感染直至肾功能损害。感染、败血症是导致本病晚期死亡的重要原因。帕金森病并发症的防治运动并发症的诊断与治疗:中晚期帕金森病患者可出现运动并发症,包括症状波动和异动症。症状波动(motor fluctuation)包括疗效减退(wearing-off)和“开-关”现象(on-off phenomenon)。疗效减退指每次用药的有效作用时间缩短。患者此时的典型主诉为“药物不像以前那样管事了,以前服一次药能维持4小时,现在2个小时药就过劲了。”此时可通过增加每日服药次数或增加每次服药剂量,或改用缓释剂,或加用其他辅助药物。 “开-关”现象表现为突然不能活动和突然行动自如,两者在几分钟至几十分钟内交替出现。多见于病情严重者,机制不明。患者此时的典型主诉为“以前每次服药后大致什么时候药效消失自己能估计出来,现在不行了,药效说没就没了,很突然。即使自认为药效应该还在的时候也会突然失效”。一旦出现“开-关”现

内皮素与肾脏疾病研究进展

内皮素与肾脏疾病研究进展华西医科大学附属第一医院肾内科(610041)　庄　斌　综述　屈燧林　审校摘　要　内皮素(ET)是一种调节肾脏功能的生物活性肽,它可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,发挥广泛的生物学效应。目前对内皮素的研究主要集中于内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,由此进一步阐明肾脏疾病的机理,探求新的治疗途径,本文将对这方面近几年的研究进展作一介绍。关键词　内皮素　肾脏　受体　拮抗剂内皮素(endothelin,ET)是Y anagisawa于1988年发现的,它是目前已知的最强的缩血管物质之一,在很多肾脏疾病的起源上起着重要作用。ET及其在疾病中的生理病理作用,经过十余年的研究开始逐步明晰,目前研究的重点主要在内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,并由此进一步阐明疾病的发病机理,探求新的治疗途径。 1　ET的特点 1.1　ET的结构 ET家族成员都是由21个氨基酸组成的活性多肽,其结构中有两对链内二硫键,但此二硫键对于ET缩血管活性的表达并不是必需的[1]。目前发现人及哺乳动物体内有ET21、ET22、ET23,它们的结构及功能有许多相似之处,但不同的ET在基因定位、组织表达、前体原及前体的氨基酸组成及其与受体的结合等方面都存在一定差异。 1.2　ET的合成 ET21是存在于肾脏的ET主要形式,人类ET21的基因由很多转录因子调控,TPA和Ionomysin可以迅速上调ET21前体(pp ET21)的mRNA。pp ET21mRNA极不稳定,寿命很短,半衰期大约15分钟,且其半衰期不受TPA和Ionomysin影响。这表明人类内皮细胞ET21的产生是可以通过细胞内信号传递系统调节转录基因来进行控制[2]。人类ET21mRNA翻译为一212氨基酸多肽,又被二元内肽酶分开产生38氨基酸多肽,即大ET21。大ET21在细胞内和细胞外被ET转换酶转换为成熟的ET21。近来证实ET转换酶有两种:ECE21和ECE22。ECE21适合于中性环境,而ECE22在酸性环境(pH5.5)具有活性。ECE21定位于细胞膜上,既可转化内源性的大ET21,又可转化外源性的大ET21;ECE22在高尔基体内将内源性的大ET21转化为ET21[3]。 1.3　ET的清除 ET能迅速地被肺、肝、肾从循环中清除。肾中有多种ET 降解酶,这些蛋白酶与脑磷脂酶相关,适应酸性pH环境,不能被金属蛋白酶抑制,其性质尚未完全清楚[8]。ET的B受体在ET的清除过程中可能也起到重要作用。 1.4　ET受体所有哺乳动物的内皮素受体都起源于两个分离基因。人类A受体(ET A R)包含427个氨基酸,对三种ET的结合能力为ET1>ET2>ET3。人类B受体(ET B R)包含442个氨基酸,对所有ET的结合能力相同。药理学研究表明,ET B R可能存在亚类。另有第三种受体ETAX,是在有爪蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母细胞的卵泡膜上发现的[4]。所在类型的ET受体都属于G蛋白结合受体超家族。ET21与其受体的相互作用特点引人关注,因为它通常可以延长生物学效应。这种效应与它们的不可逆结合有部分相关。 2　ET与肾脏 ET可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,主要通过自分泌或旁分泌的方式产生生物学效应。目前发现肾脏血管比其它部位的血管对ET21缩血管效应的敏感性强,这种独特的敏感性可能与ET21受体密集地集中于肾脏阻抗性血管的血管平滑肌上有关,此外肾血管能产生大量丰富的ET21,局部地作用以调节肾血流(RBF)和肾小球滤过率(GFR)。 2.1　ET在肾脏的产生和调节绝大部分ET21是由肾小球的血管内皮细胞产生释放的,并作用于血管平滑肌。多种因素可以调节内皮细胞释放ET21。增加ET21释放的因素包括:①通过受体介导的细胞内钙离子的动员和内皮细胞内的蛋白激酶C的激活调节ET前体原mRNA的表达;②蛋白激酶C的激活导致c2J un蛋白的合成和迅速去磷酸化,继而c2J un蛋白与TPA反应性成分的结合力增加,使ET前体原mRNA的表达增加;③内皮细胞中ET21的释放要受细胞内Ca2+的释放和Ca2+2钙调素复合体的调控[5];④82Epi2前列腺素F2α,在氧化剂损伤时可能有助于ET21水平的增高[6];⑤促红细胞生成素(EPO)与ET合成和释放的关系,目前尚有争议,有实验表明EPO通过钙的调节而刺激血管内皮细胞合成ET,引起高血压,但也有研究并未证实这一观察[6]。而激活c GMP和NO的因素,如扩血管物质、抗凝物质(肝素、缓激肽、PGE2、PGI2、NO、心钠素)等可以抑制内皮细胞产生ET21。另外,持续高水平的切应力可以抑制内皮细胞ET21的释放,进一步的观察发现低水平的切应力激活P KC,而持续高水平的切应力c GMP,说明切应力程度和持续时间是细胞反应的重要因素[8]。 3　ET拮抗剂、ECE抑制剂及其研究进展 4712000年第20卷4期

NICE帕金森病指南：运动症状的药物治疗

2017年NICE帕金森病指南：运动症状得药物治疗导读：近日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布了最新得成人帕金森病指南，内容涵盖了18岁以上帕金森病患者得诊断与治疗要点。该指南就是自2006年以来得首次更新，增加了关于帕金森病症状治疗、脑深部电刺激、冲动控制障碍得监测与控制以及姑息治疗方面得新建议。本文(2017年)首先为大家带来帕金森病运动症状药物治疗得推荐要点。 ?在对帕金森病患者进行治疗之前，需讨论： ?患者个人得临床情况，如患者得症状、合并症与联合用药得风险； ?患者个人得生活方式、偏好、需求与目标； ?不同种类药物得潜在获益与风险。 ?抗帕金森药物不可突然撤药，或由于吸收不良（如胃肠炎、腹部手术）而突然减量，以避免发生急性运动障碍或恶性综合征。

?由于恶性综合征得风险，不应使用停止抗帕金森药物（即“休药期”）得方法来减少运动并发症。 ?鉴于突然更换抗帕金森药物得风险，所有住院治疗或在家接受护理得帕金森病患者均应做到： ?在恰当得时候给药，一些情况下这意味着需要自己用药； ?通过帕金森病专家调整用药，或仅在与帕金森病专家讨论过后方可调整用药。一线治疗 ?当早期阶段得帕金森病患者运动症状影响其生活质量时，给予左旋多巴治疗。 ?对于早期阶段得帕金森病患者，当运动症状不会影响生活质量时，考虑选择多巴胺受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂。 ?不要给予患者麦角衍生类多巴胺激动剂作为帕金森病得一线治疗。信息与支持 ?帕金森病患者开始接受治疗时，请将以下风险信息以口头与书面信息得形式告知患者家属及护理人员，并记录讨论情况：

?所有多巴胺能治疗都可引起冲动控制障碍，且多巴胺激动剂风险增加； ?所有帕金森病治疗都可引起精神症状（幻觉与妄想），且多巴胺激动剂风险增加。运动症状得辅助治疗 ?如果帕金森病患者出现异动症与/或运动症状波动，包括剂末现象，则在对治疗进行调整之前，应先咨询帕金森病专家。 ?尽管已经提供了最佳左旋多巴治疗，但患者仍然发展为异动症或运动症状波动，则提供多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，作为帕金森病患者左旋多巴得辅助治疗。在此之前需讨论： ?患者个人得临床情况，如患者得症状、合并症与联合用药得风险； ?患者个人得生活方式、偏好、需求与目标； ?不同种类药物得潜在获益与风险。 ?在大多数情况下，应选择非麦角衍生得多巴胺激动剂，因为麦角衍生得多巴胺激动剂需要进行监测。 ?仅在下列情况下考虑使用麦角衍生多巴胺激动剂，作为帕金森病患者左旋多巴治疗得辅助：

帕金森有哪些常见的并发症-

帕金森有哪些常见的并发症? *导读：提起帕金森这种疾病，相信我们最熟悉的莫过于它的症状表现了。我们大家都知道，该病患者晚期基本已经失去了自由…… 提起帕金森这种疾病，相信我们最熟悉的莫过于它的症状表现了。我们大家都知道，该病患者晚期基本已经失去了自由活动的能力，需要家属寸步不离的照顾。下面就为大家介绍一下帕金森这种疾病都有哪些常见的并发症，一起来看一下吧! (1)损伤：是帕金森病不可忽视的并发症，随着病情的发展，震颤、僵直、协调功能障碍，会逐渐累及运动功能，脚下遇到障碍物时容易跌倒甚至可发生骨折等损伤，冬天结冰及雨天湿滑的路面，厕所及浴室潮湿光滑的瓷砖地板，对于动作迟钝、步履不稳的帕金森病患者都是危险的场所，要格外小心，避免摔倒。 (2)心理障碍和智能减退：尤多见于晚期病人。帕金森病表现的肢体震颤、僵直、动作笨拙以及缺乏面部表情而呈现的面具脸，兼之说话含混不清，语调单一，音量降低，流口水等，使病人感到有失大雅，心理上常有自卑感，不愿参加社会活动，不去公共场所，疏于人际交往，在治疗及疾病发展过程中，还可见到失眠、焦虑、抑郁、痴呆等。 (3)自主神经功能障碍：表现为营养障碍和水电解质紊乱、消化系统表现为食管扩张、胃排空延迟、小肠运动功能不良、结

肠功能不良。 (4)感染：是帕金森病的严重并发症。一般的呼吸道感染、发热都会使本病症状加重。病人由于免疫功能低下，感冒经常发生，也容易罹患支气管炎、肺炎、胃肠炎等。以上就是为大家介绍的帕金森这种疾病的常见并发症都有哪些，看了上面的文章，我们了解到，帕金森这种疾病不仅可以令患者失去几乎全部的运动能力，而且还会导致患者心理障碍和智力减退，有些患者甚至还失去了语言表达能力。

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与

帕金森病运动并发症中西医结合诊治专家共识(2020)

帕金森病运动并发症中西医结合诊治专家共识（2020）帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种中老年人常见的神经系统退行性疾病。主要临床症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状和嗅觉减退、便秘、抑郁等非运动症状。左旋多巴替代治疗是其最主要的临床治疗方法，贯穿疾病全程，该药物在PD晚期可诱发运动并发症，增加疾病的致残性进而影响患者的生活质量，成为PD治疗的重点与难点。PD运动并发症是指随着疾病进展和药物治疗而出现的临床异常表现，主要类型包括运动波动和异动症。中西医在PD运动并发症的诊疗中各有优势，但尚未形成统一共识。为了提高PD诊疗水平，充分发挥中西医诊疗PD运动并发症的优势，更好地指导我国PD的临床实践，上海中西医结合学会神经系统慢病管理专业委员会（筹）组织国内中西医领域从事PD和脑病研究的专家，在以往中国PD治疗指南基础上，综合近年来PD运动并发症最新循证医学证据，参考国内中西医结合的常用疗法，结合专家临床经验，充分考虑疗效、风险及经济等多方面因素进而形成此专家共识。此共识仅为学术性指导建议，在临床实践中，应结合患者和医疗的具体情况，进行中西医结合的个体化诊疗。

1.流行病学及危险因素我国PD患者运动并发症中“剂末”现象和异动症的发生率分别为46.5%和10.3%。其发生受多种因素影响，依据目前研究现状，可将其危险因素分为可控和不可控因素，前者包括药物使用的起始时间、种类和方式等，后者包括年龄、性别和临床亚型等。 2.临床分型 2.1 运动波动运动波动指随着疾病的进展以及药物的长期治疗，患者对药物产生波动性反应，依据其临床表现与给药周期的关系，可分为“剂末”现象、“开”期延迟或无“开”期、“开-关”现象和“冻结”步态4型。 2.1.1 “剂末”现象这是PD治疗中最常见且最早出现的运动并发症，指患者对一剂多巴胺能药物的反应在服用下一剂药物之前会减弱（通常少于4h），并出现相应的运动症状（如运动迟缓、震颤、僵硬以及起坐困难等）或非运动症状（如疼痛、感觉异常、抑郁、焦虑、静坐不能以及重复刻板动作等）。再次给药后上述症状明显缓解（有时仅持续1-2h）。“剂末”现象中症状的波动与给药周期相关，可以预测。

帕金森病治疗方案

帕金森：https://www.360docs.net/doc/ca1721122.html,/健康网：https://www.360docs.net/doc/ca1721122.html, . 1.PD 早期治疗PD 早期黑质-纹状体系统存留的DA 神经元可代偿地增加DA合成，推荐采用理疗(按摩、水疗)和体育疗法(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练)等，争取患者家属配合，鼓励患者多主动运动，尽量推迟药物治疗时间。若疾病影响患者日常生活和工作，需药物治疗。 2.药物治疗PD 目前仍以药物治疗为主，恢复纹状体DA 与Ach 递质系统平衡，应用抗胆碱能和改善DA 递质功能药物，改善症状，不能阻止病情发展。用药原则：①从小剂量开始，缓慢递增，尽量用较小剂量取得满意疗效；②治疗方案个体化，根据患者年龄、症状类型和程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物；③不应盲目加用药物，不宜突然停药，需终生服用；④PD药物治疗复杂，近年来推出的辅助药物DR 激动药、MAO-B 抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)等，与复方多巴合用可增强疗效、减轻症状波动、降低复方多巴剂量，单独使用疗效不理想，应权衡利弊，适当选择联合用药。 (1)抗胆碱能药：对震颤和强直有效，对运动迟缓疗效较差，适于震颤明显年龄较轻患者。常用安坦(artane)1～2mg 口服，3 次/d；开马君(kemadrin)2.5mg口服，3 次/d，逐渐增至20～30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton)等，作用与安坦相似。副作用包括口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者有幻觉、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用，可影响记忆功能，老年患者慎用。 (2)金刚烷胺(amantadine)：促进DA 在神经末梢释放，阻止再摄取，并有抗胆碱能作用，是谷氨酸拮抗药，可能有神经保护作用，可轻度改善少动、强直和震颤等，早期可单独或与安坦合用。起始剂量50mg，2～3 次/d，1 周后增至100mg，2～3 次/d，一般不超过300mg/d，老年人不超过200mg/d。药效可维持数月至1年。副作用较少，如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等，肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。也可用其衍生物盐酸美金刚烷(memantine hydrochloride)。 (3)左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴：L-dopa 是治疗PD 有效药物或金指标。作为DA 前体可透过血脑屏障，被脑DA 能神经元摄取后脱羧变为DA，改善症状，对运动减少有特殊疗效。由于95%以上的L-dopa 在外周脱羧成为DA，仅约1%通过BBB 进入脑内，为减少外周副作用，增强疗效，多用L-dopa 与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按4∶1 制成的复方制剂(复方L-dopa)，用量较L-dopa 减少3/4。复方L-dopa 剂型：包括标准片、控释片、水溶片等。标准片如美多巴(madopar)和帕金宁(sinemet)：①Madopar 由L-dopa 与苄丝肼按4∶1 组成，美多巴250为L-dopa 200mg＋苄丝肼50mg，美多巴125 为L-dopa100mg＋苄丝肼25mg；国产多巴丝肼胶囊成分与美多巴相同；②帕金宁(Sinemet 250 和Sinemet 125)由L-dopa 与卡别多巴按4∶1 组成。控释剂包括两种：①息宁控释片(sinemet CR)：L-dopa 200mg＋卡别多巴50mg，制剂中加用单层分子基质结构，药物不断溶释，达到缓释效果，口服后120～150min 达到血浆峰值浓度；片中间有刻痕，可分为半片服用，保持缓释特性；②美多巴液体动力平衡系统(Madopar-HBS)：L-dopa 100mg＋苄丝肼25mg及特殊赋形剂组成，胶囊溶解时药物基质表面形成水化层，通过弥散作用逐渐释放。水溶片有弥散型美多巴(madopar dispersible)，剂量为125mg，由L-dopa100mg＋苄丝肼25mg 组成。其特点易在水中溶解，便于口服，吸收迅速，很快达到治疗阈值浓度，使处于“关闭”状态的PD 患者在短时间内(10min 左右)迅速改善症状，且作用维持时间与标准片基本相同。该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲管、清晨运动不能、“开”期延迟、下午“关”期延长、剂末肌张力障碍的PD患者。用药时机：何时开始复方L-dopa 治疗尚有争议，长期用药会产生疗效减退、症状波动及运动障碍等并发症。一般应根据患者年龄、工作性质、疾病类型等决定用药。年轻患者可