人类遗传病之亨廷顿舞蹈症

人类遗传病之亨廷顿舞蹈症

摘要：亨廷顿舞蹈综合症是人类遗传病中很重要的一种，它的遗传几率高达百分之五十。本文详细介绍了亨廷顿舞蹈综合症的发现、遗传机理、生化机理和检测及防治方法。

关键词：亨廷顿舞蹈综合症、遗传病、致病机理、防治方法、遗传咨询

亨廷顿舞蹈症是一种遗传神经退化疾病，。一般患者在中年发病，逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展15年到20年直到最后死亡，并最终导致患者死亡，这种病的遗传几率为50%。在西欧地区，发病率为3-7/100,000，而在某些种群中超过15/10,000。日本、中国、芬兰以及非洲黑人中较少见（注：出自百度百科）。

早期患者容易出现精神激动、易怒、情感淡漠，异常的眼运动、抑郁等症状，到了中期后，症状主要表现为颈部、背部和面部的肌肉异位并且持续收缩，有时会伴有身体不自主地运动，行走时身体难以维持平衡协调的动作，常常出现舞蹈样动作行为，手脚的灵巧程度降低，甚至于反应逐渐迟钝、体重严重下降、不能有效估计和控制动作的速度和力量。而到了患病后期时，这些症状演变为身体僵直；运动徐缓，起发或持续运动困难；剧烈的舞蹈动作；体重严重下降；不能行走；不能说话；吞咽困难，有气哽的危险；生活完全不能自理。最后直至生命的结束。

一、发现历程

亨廷顿舞蹈症对于大多数亚洲人来说是比较陌生的一种遗传病，但是它却是困扰了西方国家数百年的一种遗传性退行性脑病（在西欧国家，发病率为十万分之三到十万分之七且遗传几率为百分之五十。）

1872年美国内科医师Huntington对对亨廷顿舞蹈症的临床症状首先进行了描述

二十世纪八十年代，新型态的分子遗传学开始有了初步发展，人们逐渐发现了引起亨廷顿舞蹈症的基因线索，一个跨国科研团体在经历了10年炼狱般艰难的研究探索后，发现了引起亨廷顿氏舞蹈症的基因，引起这种疾病的基因是一种分子折叠反应，其中一小段基因被反常地延长开来，并不断地发生重复。

研究人员说，在把这种突变作为一种准确预见疾病的方法前，还要做大量的工作。发现了致病基因，并不意味着就找到了治愈这种病的方法。但这一发现对破解亨廷顿氏舞蹈

症之谜提供了实质性答案。这一研究成果被发表在《细胞》杂志上，其成就是令人信服的，因为它的发现者是亨廷顿氏舞蹈症联合研究组。这是一次罕见的持续性科学界合作行动，参与研究的6个实验室分别设在美国、英格兰和威尔士，这些实验室共同分享彼此的研究资料和设想。（注：出自天涯问答）

最后于1911年Alzheimer对病理改变作了观察，1993年,亨廷顿舞蹈病协作研究组用外显子扩增和cDNA 克隆技术，将HD基因it-15定位在染色体4P16.3同时确认患者it-15基因外显子上的CAG三核苷酸重复突变。现已确认CAG的重复突变确实能够引发HD基因。（注：出自《亨廷顿舞蹈症发病机制的研究进展》刘畅,吕晓菁,郑秀玉,庆宏北京理工大学）

二、遗传机理

1911年科学家Alzheimer指出亨廷顿舞蹈症的致病基因位于第4对常染色体短臂63位点，此基因编码的蛋白，命名为亨廷素(Huntingtin)。该致病基因可具有许多个氨基酸（称作谷氨酰胺）拷贝的蛋白质。正常的亨廷顿蛋白含有10-25段谷氨酰胺序列。但如果有36段以上的谷氨酰胺序列时，该蛋白质的形状即发生改变，并在神经元内形成大的丛群。这将杀灭大脑纹状体部位的这些细胞，从而导致特有的协调力丧失和痴呆症。且只要自双亲任一方遗传缺陷的基因,皆会表现出病征。具有高度的遗传性，遗传几率达到百分之五十，当然也受外界环境的影响。

三、生化机理

由于亨廷顿舞蹈症患者的第四号染色体上的Huntington基因发生变异，产生了变异的蛋白质，而该蛋白质在胞内逐渐聚集，形成大的分子团。科学家将这些不溶水的分子团称为“包涵体”。这些包涵体积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。

四、检测及治疗手段

（一）国外研发情况：

.1、美发现可延缓“亨廷顿舞蹈病”发作的胆汁酸

美国研究人员于2002年找到了一条治疗“亨廷顿舞蹈病”的新线索。他们在实验鼠身上发现，一种胆汁酸能有效减轻这一疾病对脑神经细胞的损伤。

明尼苏达大学基恩等人在美国《全国科学院学报》上介绍说，在实验中，他们选择了一组携带亨廷顿舞蹈病致病基因，且呈现发病症状的病鼠和一组健康鼠进行对比测试。研究人员先给一半病鼠注射了牛磺熊脱氧胆酸（TUDCA），然后再让注射了这种胆汁酸的病鼠、未接受注射的病鼠以及正常的实验鼠，分别参加了走迷宫测试。结果显示，接受胆汁酸注射治疗的病鼠比未接受注射病鼠的能力强一半，且与

健康鼠几乎没有区别。大脑检查还发现，注射了胆汁酸的病鼠脑神经细胞死亡数比未接受注射的病鼠明显要少。

亨廷顿舞蹈病目前尚无有效的治疗方法，但目前已可以在胎儿出生前，检测其体内是否携带导致该病的变异基因。如果今后研究能证明胆汁酸疗法对人体也适用，且可以在患者年幼时对其脑神经细胞死亡起预防作用，那么将有可能实现对亨廷顿舞蹈病患者的终身防治。但目前离这一目标还很遥远，在开始人体临床试验前，尚需大量研究工作。

2、日研究人员发现遏制亨廷顿舞蹈症致病基因方法

日本研究人员24日宣布，他们发现了遏制一种遗传型神经疾病亨廷顿舞蹈症的致病基因的方法，这一研究成果为开发全新的治疗方法开辟了道路。日本国立精神和神经医疗研究中心的一个研究小组报告说，他们发现在亨廷顿舞蹈症患者致病基因的碱基序列中，存在与正常的基因组不同的碱基序列。研究小组以此为标记，利用RNA（核糖核酸）干扰方法成功使致病基因不再发挥作用。研究人员说，这一标记约6个小时内就可以确定，即使碱基构成因患者不同而不同，也能检测出致病基因与正常基因的差别。相关研究成果发表在新一期美国《国家科学院学报》上。研究小组表示，这一成果还将有助于为发病机理与亨廷顿舞蹈症相似的疾病开发治疗方法，例如肌强直性营养不良、脊髓小脑变性症等。

（二）国内研发情况

中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学与美国爱默瑞大学教授李晓江

合作，在南方医科大学教授顾为望协助下，采用转基因克隆技术成功获得了人类亨廷顿舞蹈症的转基因猪模型。据介绍，这是该领域在世界上首获成功的成果，研究成果于8月8日在国际权威杂志《HumanMolecularGenetics》上发表。此前，用于亨廷顿舞蹈症研究的动物模型主要是啮齿类。由于在生理、代谢等各方面与人类差别巨大，存在一些与人类疾病症状不一致的表现，这对于病理和治疗的药物及手段的研究非常不利。此前，国际上其他科学家试图建立亨廷顿舞蹈病的大动物模型，但均未获成功。赖良学的研究团队通过运用体细胞转基因技术与体细胞核移植技术，与李晓江研究团队合作，成功获得6头转基因猪；并首次在猪的大脑中发现与人类亨廷顿舞蹈症患者脑中类似的神经细胞凋亡现象。（注：出自《南方日报》2010年8月24日版）

但总的来说，目前为止，仍然没有发现能够有效治愈亨廷顿舞蹈症的办法，期待着新的研究成果问世。

五、咨询和建议

基于父母任何一方患有亨廷顿舞蹈症则其子女便有百分之五十的几率患上此病，而这种遗传病目前为止还没有发现有效地治愈方法，且治疗过程中费用十分昂贵，所以建议任何一方患有该症的夫妻最好不要生育后代。

但是美国科学家斯塔克斯博士等人开始着重于p53的肿瘤抑制蛋白，这种蛋白能够维持正常细胞的生长，并在亨廷顿以上的患者发现正常水平。在这些高水平时，p53的增加导致出现癌变细胞自我毁灭抵抗癌症。过去的研究已经与p53的生产增加了亨廷顿（HTT）最大的蛋白质，是与个人的中枢神经系统疾病的发现突变形式。在这一新的假设，研究人员认为，p53基因塔夫茨不仅降低了癌症的亨廷顿氏病的发病的影响，改善整体健康，但也可能有助于提高后代的生产。（注：出自网站“THE MEDICAL NEWS）如果这种技术能够进一步完善，那么其治愈方法指日可待。

参考文献：

1、亨廷顿舞蹈症发病机制的研究进展》刘畅,吕晓菁,郑秀玉,庆宏北京理工大学 2008年

2、《生物学家连接亨廷顿有利于提高人体健康》网站“THE MEDICAL NEWS”2007年

3、《南方周末报》 2010年8月

4、《生物技术通讯》Vol.19No.4Jul.,2008

5、Transcriptionalrepressionof PGC-1alphabymutanthuntingtinleadstomitochondrialdysfunc- tionandneurodegeneration[J].Cell,2006,127:59. CuiL,JeongH,BoroveckiF,etal.

6、《转录非依赖活性介导细胞凋亡》钱呈睿葛海良王颖 2007年