药品生产技术《工艺条件优化的试验设计方法——均匀设计法》

?原料药合成过程控制技术?单元教材

——工艺条件优化的试验设计方法——均匀设计法

1均匀设计法的应用范围及特点

在实际工作中，当遇到因素数和水平数较多，尤其是水平数大于5的试验时，正交设计法已不适用，而宜采用均匀设计法。

均匀设计法是指单纯从均匀性出发的试验设计方法，即不考虑“整齐可比〞性，而让试验点在试验范围内充分地“均匀分散〞，这样可以大大地减少试验点的数量。

在因素数和水平数相同的情况下，均匀设计法的试验次数等于水平数，较正交试验设计法大大地减少了。

利用电子计算机处理试验数据，方便、准确、快速地求得定量的回归方程式，便于分析各因素对试验结果的影响；定量地预报优化条件及优化结果的区间估计。

2均匀表

均匀设计需要利用现成的均匀表，均匀设计表用U n〔t q〕表示，以U5〔54〕为例，见表1为均匀表，见表2为与之配套的使用表。

表1 U5〔54〕表

表2 U5〔54〕的使用表

表1U5〔54〕所示的均匀表由五行四列组成，是一个四因素五水平的均匀表。其中U表示均匀表，下标的5表示试验次数即行数，括号内的5表示因素的水平数；指数“4〞代表因素数，也表示最多可供选择的列数。

配套的使用表见表2的含义是：如果一个试验按U5〔54〕表安排试验，考察2因素时，选取1，2列安排试验；考察3因素时，选取1，2，4列安排试验；考察4因素时，选取1，2，3，4列安排试验。最多也只能考察4个因素。

3均匀试验设计的步骤

均匀试验设计的步骤与正交设计类似，一般包括：

①找出制表因子，确定水平数；②选取适宜的均匀表；③制定试验方案；④进行试验并记录结果；⑤试验结果分析。

下面举例说明均匀试验设计的应用。

实例用均匀设计法进行阿魏酸合成条件考察

研究人员对常用中药川芎中的一种有效成分阿魏酸的合成工艺条件进行考察。根据文献调研及初步预试验结果，确定考察的因素及其范围如下：

A：香兰醛与丙二酸mol比~

B：吡啶量10～28 ml

C：反响时间～h

具体试验设计方法如下：

第一步：找出制表因子，确定水平数

本例中，影响因素A、B、C在本例中，故不需再找。将A，B，C三因素的考察范围平均分成7个水平，列于表3内。

表3 因素水平表

第二步：选取适宜的均匀表

均匀表的选用应根据水平数选，如5水平，选用U5〔54〕表；7水平，选用U7〔76〕表等。附表中均为试验次数〔即水平数〕为奇数的均匀设计表，当水平数为偶数时，选用比水平数大1的奇数表划去最后一行即得。如6水平，选用U7〔76〕表划去最后一行得U6〔66〕表。

本例是三因素、七水平试验，可选择U7〔76〕表和与之配套的使用表，分别见表4和表5。

表4 U7〔76〕表

表5 U7〔76〕的使用表

第三步：制定试验方案

根据U7〔76〕使用表的规定，选取其中的1，2，3列，组成U7〔73〕表

把A、B、C三因素分别放在U7〔73〕表的3列上，将对应的各因素的各水平填入表内，试验方案就安排好了，如表6所示。

第四步：进行试验并记录结果

按照表6中安排的条件进行试验，每个试验号重复三次，偏差小于3%，取平均值作为结果数据，分别列入表6后面的收率栏目内。

表6 U7〔73〕均匀设计试验方案

第五步：试验结果分析

将表6中各因素的水平对收率进行多元回归分析，得到回归系数如下：

b0= b1=

b2=×10-3b3=

b2数值很小，提示吡啶的量影响不大，剔除因素B，再次归回，得回归方程如下：

y= 式1

R= F= S= N=7

查F检验临界值表得：

F0.12.4= F> F0.12.4

F检验通过〔α=〕。

分析上述回归方程式1，可以看出，A, C项前的系数均为正值，假设要收率y值最大，A, C在考察范围内应取最大值。故优化条件为：A=，C=，B=10〔因其在考察范围内的变化对收率影响甚小，可忽略不计，所以可任取一水平为优化条件，为节约及环保计取其最小值〕。代入式1，得y=。

按照优化条件进行试验，优化号的实际收率为，即%，与预测很相近，较前7个号都好。

从表6可以直观地看出，欲取得最大收率可选用试验号7的条件为优化条件；

假设同时考虑本钱、生产效率时，可选试验号4的条件为优化条件。

可见，应用均匀设计考察工艺条件时，假设无电子计算机，也可以从均匀设计表中直观地选取适宜的反响条件作为优化条件。