大环内酯类抗生素的发展和研究近况
大环内酯类抗生素的发展和研究近
况
大环内酯类抗生素是一类广泛使用于临床的抗生素。其主要特点是含有具有18-22个碳原子的大环结构，是一种天然产物。大环内酯类抗生素具有广谱杀菌作用和夫西单抗菌活性（可以抑制蛋白质的合成），因此被广泛应用于临床上治疗多种疾病。
先进的研究技术和方法使得研究人员能够对大环内酯类抗生素进行更加深入的研究和探索。从分子结构、发酵条件、合成路线等多个方面入手，加速了这种抗生素的研制和应用。现在，大环内酯类抗生素家族已经从最初的青霉素和红霉素发展到一大堆新的产物，这些抗生素具有不同的化学结构和抗生素作用。
大环内酯类抗生素的研究与发展，特别是合成过程和抗生素化学结构的改进，如今已经是一个成熟的领域，涉及到多种现代化的技术和方法。其中，有三个方向值得我们关注：
1. 结构优化。目前，大环内酯类抗生素家族已经有很多代了。随着科技的不断进步，针对抗生素的化学结构的优化已经成为一个热点。通过例行的药物实验和临床试验，这些结构的优劣可以得到评估。此外，还有一些新型的化学手段，例如合成、调节和淬炼方法等，都可以为大环内酯类抗生素的研究提供启示。
2. 抗性基础研究。细菌抗药性是一个重要的公共卫生问题。因此，研究大环内酯类抗生素的抗性机制以及如何解决其导致的抗药现象，显得尤为重要。这对于开发新型的小分子化合物和抑制剂等药物具有极高的意义。
3. 研发新型的启动产物。针对现代工业需求而言，发展大环内酯类抗生素也要求进行优化和改变。这也意味着研究人员要探索一些新型起始基因的应用，以推动大环内酯类抗生素的合成和生产。
总之，发展和研究大环内酯类抗生素是一个复杂而又多层次的过程，包括结构优化、抗性基础研究以及新型的启动产物研发等。只有不断推进这些重要研究领域，方能够在世界范围内创造出更多安全可靠的药物。
大环内酯类抗生素研究开发及市场概况
大环内酯类抗生素研究开发及市场概况 2002-07-16 红霉素是20世纪50年代开始生产的大环内酯类抗生素，它的抗菌谱与青霉素C相似，主要用于革兰阳性菌感染，对青霉素耐药菌和某些病原体如军团菌、螺杆菌、支原体、衣原体、放线菌、非结核分枝杆菌、立克次体及某些厌氧菌感染有效。红霉素还具有改善机体免疫系统的作用，对不断增加的许多致病微生物也有良好的抗菌活性。随着对红霉素的研究开发深入开展，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新的红霉素半合成衍生物具有很大的市场潜力。 一大环内酯类抗生素研究开发进展 1 早期开发的主要大环内酯类抗生素 对红霉素的化学改造，早期工作主要针对克服红霉素对酸不稳定、有苦味的缺点和提高水溶性方面，或制成高纯度水不溶、对酸稳定、无苦味、便于口服的品种，或制成水溶性好、可注射给药的各种红霉素盐类和酯类。其代表性品种有：红霉素乙基琥珀酸酯(中国，英国，美国，日本药典有记载)；依托红霉素(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素乳糖酸盐(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素硬脂酸盐（英国、日本、美国药典有收载）；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐，红霉素葡庚酸盐(英国药典有记载)；红霉素碳酸乙酯等。 2 近年来开发的主要大环内酯类抗生素 2.1 罗红霉素（roxithromycin） 抗菌谱和体外抗菌活性与红霉素相似，对酸稳定，胃肠道吸收好，口服同剂量时，血峰浓度比红霉素高6倍，半衰期由红霉素的2～3小时处长为10～13小时，不良反应率低。 2.2 阿奇霉素（azithromycin）
特点：对酸稳定，抗菌谱有所扩展，除保留对革兰阳性菌的作用外，对革兰阴性球菌、杆菌及厌氧菌也有较强的作用，尤适合于混合感染的治疗，血药浓度为红霉素的2～10倍，组织深度更高，为血药浓度的12～50倍，半衰期是红霉素的32倍，不但用药剂量小且给药次数也少，不良反应低，对青霉素过敏的病人及儿童更具有实际意义。 南斯拉夫Sour Pliva公司采用改造9位酮的方法，在红霉素肟化后，利用肟衍生物，在对甲苯磺酰氮（TSCL）和吡啶的作用下进行Beckmann重排，扩大环转成酰胺，再经还原和N-烷基化，从而筛选出阿奇霉素。 2.3 克拉霉素（clarithromycin） 特点：对酸稳定性好。在pH2.0的稀盐酸中，30分钟后的保留活性，红霉素为0.5%，而甲红霉素为95%，并增强了对革兰阳性菌的活性，对酶稳定，口服吸收好，血清和肺组织浓度高，半衰期为红霉素的2倍。 日本大正制药公司从改造6位羟基入手，成功地合成了克拉霉素。 2.4 地红霉素（dirithromycin） 口服后有较高的组织浓度，对红霉素、甲氧西林耐药的金葡菌也有效，对革兰阴性菌的作用较红霉素强，而对阳性菌的作用则弱，半衰期为20～25小时，用于治疗咽炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎及皮肤软组织感染均被证明安全有效。 德国Boechringer-Ingetheim公司改造内酯环9位酮基，将红霉素还原胺化得到红霉素胺，它口服后血浓度极低，无实用意义，但它和酯肪醛反应的衍生物口服有效，从中选出了地红霉素，它是红霉素胺与2-甲氧基乙醛反应所产生的环状恶嗪衍生物，是一个很有前途的半合成红霉素，现已和美国Lilly公司共同开发。 2.5 氟红霉素（flurithromycin）
大环内酯类抗生素的发展和研究近况
大环内酯类抗生素的发展和研究近况 1 发展史 第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972 年）等。红霉素是第一个14 元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。20 年后，16 元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。 [1] 董毅. 大环内酯类抗生素的研究进展［J］．国外医药合成药生化药制剂分册，2001，22(3): 134-136. [2] 孙路路. 第二代大环内酯类抗生素的临床应用评价［J］．中国医院用药评价与分析，2004，4(2): 79-83. 第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。但第二代大环内酯类抗生素主要是 药动学性质得到改善，对耐药菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床的新要求。 随着对第一和第二代大环内酯类-林可霉素类- 链阳性霉素B类抗生素（macrolide–lincosamide–streptogramin B, MLS B）以及β- 内酰胺类抗生素耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌、黏膜炎莫拉菌和流感嗜血杆菌等耐药菌的增多，治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变 得越来越困难。因此，医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又研发出了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素（ketolides），并正在研发桥酮类抗生素（bicyclolides）和酰内酯类抗生素（acylides）等。这些抗生素因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变，故能部分克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，且还对部分多重耐药菌有活性，目前已成为研究热点。 2 酮内酯类抗生素 1995 年，Roussel-Uclaf 公司将红霉素的3位克拉定糖改造成 3 位酮，由此得到了第一个酮内酯类抗生素——RU 004。该化合物不仅对红霉素敏感的革兰阳性菌有很强的抑菌活性，而且对很多耐红霉素的革兰阳性菌也有较强的活性。鉴于多重耐药（包括耐大环内酯类抗生素）的肺炎链球菌日益盛行，促使人们以RU 004 为母体，在保留酮内酯骨架的前体下对其进行结构修饰，从中筛选出许多具高活性的化合物。 1 C-6 位的结构改造与修饰 赛红霉素是继泰利霉素后又一倍受关注的酮内酯类抗生素，主要用于治疗社区获得性肺炎和其它呼吸道感染。本品对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌有更长的抗生素后效应，对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌比泰利霉素更有效，MIC为0.002 ～0.0015 μ g/ml。Luna
大环内酯类抗生素的发展和研究近况
大环内酯类抗生素的发展和研究近 况 大环内酯类抗生素是一类广泛使用于临床的抗生素。其主要特点是含有具有18-22个碳原子的大环结构，是一种天然产物。大环内酯类抗生素具有广谱杀菌作用和夫西单抗菌活性（可以抑制蛋白质的合成），因此被广泛应用于临床上治疗多种疾病。 先进的研究技术和方法使得研究人员能够对大环内酯类抗生素进行更加深入的研究和探索。从分子结构、发酵条件、合成路线等多个方面入手，加速了这种抗生素的研制和应用。现在，大环内酯类抗生素家族已经从最初的青霉素和红霉素发展到一大堆新的产物，这些抗生素具有不同的化学结构和抗生素作用。 大环内酯类抗生素的研究与发展，特别是合成过程和抗生素化学结构的改进，如今已经是一个成熟的领域，涉及到多种现代化的技术和方法。其中，有三个方向值得我们关注： 1. 结构优化。目前，大环内酯类抗生素家族已经有很多代了。随着科技的不断进步，针对抗生素的化学结构的优化已经成为一个热点。通过例行的药物实验和临床试验，这些结构的优劣可以得到评估。此外，还有一些新型的化学手段，例如合成、调节和淬炼方法等，都可以为大环内酯类抗生素的研究提供启示。
2. 抗性基础研究。细菌抗药性是一个重要的公共卫生问题。因此，研究大环内酯类抗生素的抗性机制以及如何解决其导致的抗药现象，显得尤为重要。这对于开发新型的小分子化合物和抑制剂等药物具有极高的意义。 3. 研发新型的启动产物。针对现代工业需求而言，发展大环内酯类抗生素也要求进行优化和改变。这也意味着研究人员要探索一些新型起始基因的应用，以推动大环内酯类抗生素的合成和生产。 总之，发展和研究大环内酯类抗生素是一个复杂而又多层次的过程，包括结构优化、抗性基础研究以及新型的启动产物研发等。只有不断推进这些重要研究领域，方能够在世界范围内创造出更多安全可靠的药物。
大环内酯类抗生素主要品种分析
大环内酯类抗生素主要品种分析 目前，国内医院用抗感染药物中，大环内酯类药物增长速度最快，远远高于抗感染药物整体增长水平。但市场畅销的背后也有潜在的危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，市场表现与美国等发达国家相比仍然存在较大的差距。因此，当前企业在积极发展头孢菌素类半合成抗生素的同时，也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。 大环内酯类抗生素耐力持久新丁不断 大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。 北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。 近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家
甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。 市场份额不断扩大近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。 而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。 但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。罗红霉素销售下滑 罗红霉素制剂产品集中度较高，许多持有生产批文的厂商产量较小。在本土企业中，哈药六厂、江苏爱普森药业、扬子江药业、丽珠医药集团、浙江震元制药等五大厂家的产量占了总量的85％，其他20多家的产销量仅占15％左右。
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱， 只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代 ?治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺 炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药。 呼吸道感染、软组织感染、幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎
我国抗生素市场大环内酯类
我国抗生素药市场深度分析 根据产业研究中心资料显示，如今全球抗感染药物市场迎来一个快速发展的时期。而国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占抗感染药物市场15%市场份额)、半合成青霉素类(约占抗感染药物市场13%市场份额)以及大环内酯类抗生素(约占抗感染药物市场5%市场份额)。 医药行业研究员指出，虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需求的增大，我国大环内酯类抗生素未来前景依然看好。 一、我国大环内酯类抗生素市场总体概况 大环内酯类抗生素是指具有大环内酯的一类抗生素，其多为碱性亲脂性化合物，对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。自195 2年礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品红霉素后，如今大环内酯类抗生素已经推出了第二代甚至第三代产品。近年来，大环内酯类抗生素与头孢类抗生素以及氟喹诺酮等形成了抗生素的鼎足之势。
大环内酯类抗生素是一类毒性低微、价格便宜的药物。根据产业研究中心资料显示，07年，我国大环内酯类抗生素医院市场规模约为36.84亿元，同比增长了8%；08年，我国大环内酯类抗生素医院市场规模约为38.39亿元，同比增长了4.2%。然而其在抗感染药物的市场份额里却由07年的5%下降到08年的4%。医药行业研究员指出，大环内酯类抗生素总体规模增长的情况下市场份额却出现了下滑而且还有持续下滑的趋势主要的原因就是大环内酯类抗生素近年来鲜有新品问世，这是04年7月国家药监局颁布的抗生素限价令的影响使然。而相对于头孢类抗生素新品不断出现的情况而言，大环内酯类抗生素的市场份额被进一步吞食。 而另一方面，大环内酯类抗生素市场份额持续走低的原因还包括自06年开始大环内酯类抗生素的主要产品克拉霉素专利到期和阿奇霉素专利即将到期。受此影响，全球大环内酯类抗生素的增长开始有所放缓，但随着全球各国对红霉素研究开发的深入，以及第二代大环内酯类抗生素市场潜力日益增大，未来大环内酯类抗生素市场蛋糕依然诱人。 二、大环内酯类抗生素主要品种分析 1、第二代大环内酯类抗生素——红霉素
大环内酯类抗生素在水体中的光降解及毒性变化研究
大环内酯类抗生素在水体中的光降解及毒性变化研究 大环内酯类抗生素在水体中的光降解及毒性变化研究 近年来，随着抗生素的广泛使用，大环内酯类抗生素已成为水体中普遍存在的一类抗生素类药物。然而，这些药物在水体中的残留和排放对水环境和生态系统造成了一定的威胁。因此，研究大环内酯类抗生素在水体中的光降解及毒性变化，对于探索其环境行为和影响具有重要的意义。 大环内酯类抗生素主要包括红霉素、链霉素和卡泊芬净等，广泛应用于农业和养殖业，同时也被广泛应用于医药和家畜用药领域。这些抗生素类药物经过人体或动物排泄后直接进入水体，或者通过农田灌溉等途径进入水体。其残留浓度较高，形成对水体中的生态环境和水生生物的潜在威胁。 光降解是大环内酯类抗生素在水体中被自然降解的一种重要途径。光解作用通过光照的能量将大环内酯类抗生素的分子结构断裂，从而使其降解为较小的分子或无毒化合物。随着光照的时间延长，大环内酯类抗生素被逐渐降解至较低的浓度。光降解过程是一个相对较慢的过程，受到环境条件、pH值和 光照强度等因素的影响。因此，进一步研究光降解过程中的影响因素，可以有助于深入理解大环内酯类抗生素的降解机制。 另一方面，大环内酯类抗生素在光降解过程中可能会产生一些降解产物，这些产物可能具有不同的毒性。一些研究表明，光降解后的大环内酯类抗生素残留物可能具有更高的毒性。这是因为降解产物可能具有更强的活性基团，导致其在生物体内的生物活性增强。因此，对于降解产物的毒性评估也是研究的重要内容之一。 近年来，研究者利用高效液相色谱-质谱联用技术，成功
地鉴定了大环内酯类抗生素的降解产物。同时，通过对这些降解产物进行生物学评估和毒性实验，揭示了降解产物对于水生生物和生态系统的潜在危害。这些研究为进一步了解大环内酯类抗生素的光降解过程及其产物的毒性变化提供了重要的数据基础。 综上所述，大环内酯类抗生素在水体中的光降解及毒性变化研究具有重要的科学意义和实际应用价值。通过这方面的研究，可以有效评估大环内酯类抗生素在水体中的降解机制和毒性效应，为其环境风险评价提供科学依据，并为探索新型抗生素类药物的环境安全性提供参考 综合以上所述，大环内酯类抗生素在水体中的光降解及毒性变化研究对于环境风险评价和新型抗生素类药物的环境安全性具有重要的科学意义和实际应用价值。研究发现光降解过程受到环境条件、pH值和光照强度等因素的影响，进一步研究 光降解过程中的影响因素有助于深入理解大环内酯类抗生素的降解机制。此外，光降解后的大环内酯类抗生素残留物可能具有更高的毒性，降解产物可能具有更强的活性基团，导致其在生物体内的生物活性增强。因此，对于降解产物的毒性评估也是研究的重要内容之一。近年来，利用高效液相色谱-质谱联 用技术成功鉴定了大环内酯类抗生素的降解产物，并通过生物学评估和毒性实验揭示了其对水生生物和生态系统的潜在危害。这些研究为进一步了解大环内酯类抗生素的光降解过程及其产物的毒性变化提供了重要的数据基础。因此，通过对大环内酯类抗生素在水体中的光降解及毒性变化的研究，可以有效评估其降解机制和毒性效应，为环境风险评价和新型抗生素类药物的环境安全性提供科学依据
大环内酯类抗生素的发展和研究近况
大环内酯类抗生素的发展和研究近况 大环内酯类抗生素的发展和研究近况 1 发展史 第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972 年）等。红霉素是第一个14 元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。20 年后，16 元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。 [1] 董毅. 大环内酯类抗生素的研究进展［J］．国外医药合成药生化药制剂分册，2001，22(3): 134-136. [2] 孙路路. 第二代大环内酯类抗生素的临床应用评价［J］．中国医院用药评价与分析，2004，4(2): 79-83. 第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。但第二代大环内酯类抗生素主要是
大环内酯类抗生素抗感染、免疫调节作用的探讨(一)
大环内酯类抗生素抗感染、免疫调节作用的探讨(一) 大环内酯类抗生素被临床广泛作为抗菌药物使用，但是经临床和实验研究表明，大环内酯类抗生素还可通过影响细菌毒性因子或下调致炎细胞因子和吞噬细胞的氧化产物在感染性疾病和免疫性炎症的治疗中起到调节炎症反应的作用。例如红霉素对治疗严重的银屑病疗效很好，且不引起类固醇导致的皮肤萎缩等不良反应。一种新型大环内酯类抗生素—他克莫司（tacrolimus,FK-506)，其免疫作用比环孢菌素A（CyA）强数十倍，临床可用于器官移植和自身免疫性疾病。1970年，Itkin等〔1〕在临床中观察发现红霉素可明显改善无细菌感染的糖皮质激素依赖型支气管哮喘患者的气管功能，缓解咳嗽、咳痰、哮喘等症状，并可减轻患者对糖皮质激素的依赖性。近年来发现以红霉素、罗红霉素、克拉霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗菌以外的抗感染免疫作用，能够抑制多种细胞因子的表达和炎症反应〔2～6〕。本文就大环内酯类抗生素抗感染、免疫调节作用的研究进展做一综述。归纳起来，大环内酯类抗生素的抗感染、免疫调节作用可能与以下几种机制有关。1对炎症细胞的影响 体外研究表明，大环内酯类抗生素对宿主防御反应的主要目标是巨噬细胞和白细胞（尤其是中性粒细胞），可促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡〔7〕。另一重要靶位是肥大细胞，罗红霉素可抑制肥大细胞释放炎症介质〔8〕。从病理生理角度，炎症与凋亡之间密切相关。研究表
明，大环内酯类抗生素通过诱导炎性细胞凋亡而产生抗感染作用〔9〕，其促进凋亡的机制可能与以下一些因素有关。 1.1钙离子浓度细胞内游离钙的存在是某些细胞发生凋亡的必要条件〔10〕。红霉素可以促进Ca2+的内流，这可能与其诱导凋亡的机制有关〔11〕。 1.2cAMP细胞内cAMP水平升高可能促进细胞凋亡。机制可能由激活PKA（cAMP依赖性蛋白激酶A）介导的，并需要Ca2+的存在。体外实验中，红霉素可显著升高中性粒细胞中的cAMP的水平，从而缩短中性粒细胞的存活时间，而PKA的抑制剂可阻断红霉素的这种作用〔12〕，因而提示红霉素促进炎性细胞凋亡的部分机制可能与细胞内cAMP水平升高有关。 1.3iNOS和NOiNOS存在于激活的巨噬细胞和各型白细胞中。iNOS在许多病理过程中如炎症反应、肿瘤和自身免疫反应等过程中得到活化，产生大量的NO，NO通过抑制Krebs循环，线粒体电子传递链及DNA 合成，从而诱导细胞凋亡，参与中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用，起到免疫调节作用〔13〕。体外研究表明，经红霉素和罗红霉素处理12h后可抑制LPS诱导的iNOS蛋白过量表达和NO的产生〔14，15〕。
2023年大环内酯抗生素行业市场规模分析
2023年大环内酯抗生素行业市场规模分析 大环内酯抗生素是一种重要的抗生素类别，其市场规模一直保持着较高的增长势头。本文将从市场规模、市场发展趋势、主要产品等方面进行分析。 一、市场规模 据市场研究公司统计，2019年全球大环内酯抗生素市场规模达到了203亿美元。预计到2025年，该市场规模将达到274亿美元，年复合增长率（CAGR）为4.5%。在中国，大环内酯类抗生素市场规模也呈现出快速增长的趋势，预计到2022年将达到260亿元人民币。 二、市场发展趋势 1. 抗菌能力强 大环内酯类抗生素具有很强的抗菌能力，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌等多种病原菌都有较好的杀菌作用。这使得大环内酯类抗生素在预防和治疗细菌感染方面具有重要作用。 2. 新产品开发 当前，大环内酯类抗生素市场中新产品的研发和上市成为了主要趋势。随着生物技术的不断发展，新型大环内酯抗生素的研制将变得更加高效和具有针对性。 3. 投资增加 随着医疗卫生行业的发展，大环内酯类抗生素的需求量逐渐增加，而投资者也开始将目光投向这个市场。相信未来国内外投资大环内酯类抗生素的企业会越来越多。
三、主要产品 1. 纽霉素 纽霉素是一种广谱抗菌素，对多种细菌引起的感染都有较好的疗效。该药物主要用于治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、骨髓炎等病症。2. 克拉霉素 克拉霉素是一种广谱抗菌素，对许多病原菌都有很好的抗菌能力，包括金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠道杆菌、变形杆菌等。该药物适用于胸膜炎、支气管炎、肺炎、皮肤软组织感染等病症。 3. 环丙沙星 环丙沙星是一种广谱的第二代喹诺酮类抗生素，可抑制细菌的DNA合成和细菌DNA 基因重组、拓扑异构酶和螺旋酶活性，具有良好的抗菌活性、耐药性、组织渗透性和安全性。该药物主要用于泌尿道感染、产科感染、皮肤软组织感染等病症。 四、总结 总体来说，大环内酯类抗生素是一种具有广泛市场前景的药物。随着需求的不断增加，大环内酯类抗生素的市场规模将会不断扩大。未来，新型大环内酯抗生素的研制和开发将会成为市场发展的主要趋势。
大环内脂类抗生素市场分析
大环内脂类抗生素市场分析 根据中投顾问产业研究中心资料显示，如今全球抗感染药物市场迎来一个快速发展的时期。而国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素（约占抗感染药物市场50%市场份额）、氟喹诺酮类（约占抗感染药物市场15%市场份额）、半合成青霉素类（约占抗感染药物市场13%市场份额）以及大环内酯类抗生素（约占抗感染药物市场5%市场份额）。 中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需求的增大，我国大环内酯类抗生素未来前景依然看好。 一、我国大环内酯类抗生素市场总体概况 大环内酯类抗生素是指具有大环内酯的一类抗生素，其多为碱性亲脂性化合物，对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。自1952年礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品红霉素后，如今大环内酯类抗生素已经推出了第二代甚至第三代产品。近年来，大环内酯类抗生素与头孢类抗生素以及氟喹诺酮等形成了抗生素的鼎足之势。 大环内酯类抗生素是一类毒性低微、价格便宜的药物。根据中投顾问产业研究中心资料显示，07年，我国大环内酯类抗生素医院市场规模约为36.84亿元，同比增长了8%；08年，我国大环内酯类抗生素医院市场规模约为38.39亿元，同比增长了4.2%。然而其在抗感染药物的市场份额里却由07年的5%下降到08年的4%。 中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，大环内酯类抗生素总体规模增长的情况下市场份额却出现了下滑而且还有持续下滑的趋势主要的原因就是大环内酯类抗生素近年来鲜有新品问世，这是04年7月国家药监局颁布的抗生素限价令的影响使然。而相对于头孢类抗生素新品不断出现的情况而言，大环内酯类抗生素的市场份额被进一步吞食。 而另一方面，大环内酯类抗生素市场份额持续走低的原因还包括自06年开始大环内酯类抗生素的主要产品克拉霉素专利到期和阿奇霉素专利即将到期。受此影响，全球大环内酯类抗生素的增长开始有所放缓，但随着全球各国对红霉素研究开发的深入，以及第二代大环内酯类抗生素市场潜力日益增大，未来大环内酯类抗生素市场蛋糕依然诱人。 二、大环内酯类抗生素主要品种分析 1、第二代大环内酯类抗生素——红霉素
浅谈大环内酯类抗生素的研究进展
浅谈大环内酯类抗生素的研究进展 大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯环这一大体化学结构和相似抗菌谱的抗菌药物，可按组成大环内酯环的碳原子数进一步分为14、15和16元环大环内酯类抗生素。该类抗生素是快速抑菌剂，通过与核糖核蛋白体的50S亚单位结合而抑制肽酰基转移酶，由此影响核糖核蛋白体的移位进程、阻碍肽链增加、抑制细菌蛋白质的合成，最终起到抑菌作用。大环内酯类抗生素的抗菌谱广，不仅对革兰阳性菌有必然活性，而且对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、部份革兰阴性菌、部份厌氧菌和支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体、螺旋体和立克次体等均有活性，副作用和不良反映比四环素类、氨基糖苷类和多肽类抗生素小，且无β-内酰胺类抗生素样的过敏反映，是临床常常利用的一类抗生素。 1 大环内酯类抗生素的发展史 第一代产品红霉素红霉素( Erythromycin ,EM) 是由Lilly 公司开发成功的第一个大环内酯类抗生素,其对敏感革兰阳性球菌有优良的医治效果,在临床上被普遍用于医治呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤、胆管、牙周组织、耳鼻喉科和儿科感染,但其在酸性环境中易失去抗菌活性,影响药物疗效。 第二代衍生物罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素等作为红霉素第2 代衍生物,其具有口服不受胃酸影响、吸收良好、血药浓度高、体内散布广、组织液浓度高、半衰期长等长处,但其与红霉素有交叉耐药性。 第三代衍生物酮内酯类抗生素（Ketolides），并正在研发桥酮类抗生素（Bicyclolides）和酰内酯类抗生素（Acylides）等。这些抗生素因与细菌核蛋白体
亚基的结合位点有所改变，故能部份克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，且还对部份多重耐药菌有活性，目前已成为研究热点。 2大环内酯类抗生素的抗菌机制 可能与以下几种机制有关: 关于大环内酯类抗生素抗菌作用机制的研究已有30连年。现有资料表明，所有的大环内酯类抗生素都可不同程度地抑制细菌蛋白质的合成。大环内酯类抗生素能与细菌核糖休50s亚单位的23s核糖体RNA(23SrRNA)上的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合。按照初期的研究，14元环大环内酯类抗生素如红霉素可阻断肽酰基-tRNA的移位，16元环大环内酯类抗生素能抑制肽酰基的转移反映。最近通过一系列研究提出了比较可信的假说，即所有大环内酯类化合物能与核糖体50S亚单位的L27及L22蛋白质结合，在肽链延长阶段能促使肽酰基一rRNA从核糖体解离，从而抑制蛋白质合成。 3大环内酯类抗生素应用进展 肺部和呼吸道炎症最近几年来最新临床研究表明,大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外,还对肺部和呼吸道炎症疾病如哮喘和弥漫性泛细支气管炎表现出医治作用,一系列红霉素衍生物均对这些呼吸道疾病有疗效。 抗肿瘤作用肿瘤的起源及宿主对肿瘤的应答是目前大量的基础研究与临床研究的核心。虽然目前尚未临床疗效的研究,但动物实验已证明,罗红霉素对B16 小鼠恶性皮肤瘤的增殖、转移和血管生成具有抑制作用;克拉霉素在体外和大鼠体内对癌细胞均有抑制作用;红霉素虽无直接的抗肿瘤 活性,却能增进增强巨噬细胞肿瘤杀伤作用的细胞因子的生成,而产生抗肿瘤活性。同时此类抗生素还有逆转肿瘤细胞多药耐药的作用。某些肿瘤对化疗相
肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的研究进展
肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的研究进展 【摘要】肺炎链球菌是社区获得性肺炎(community Acquired pneumonia,CAP)的重要病原。由于大环内酯类抗生素对常见社区获得性呼吸道感染的病原体普遍有效,毒性低,过敏反应少,被广泛用于治疗CAP和其他呼吸道感染,随着肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药情况的不断加重,目前对所有大环内酯类抗生素耐药及临床疗效的持续监测非常重要。 【关键词】肺炎链球菌;大环内酯类抗生素;耐药肺炎链球菌是社区获得性肺炎(CAP)的重要病原菌。大环内酯类抗生素对敏感的革兰阳性菌有效,且对非典型病原体也有较好疗效,被广泛用于治疗CAP和其他呼吸道感染的经验性治疗。肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药问题也随之成为全球性问题,近10年来逐年加重,以亚洲国家(地区)的肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药最为严重。本文就肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药现状、机制、多重耐药和临床意义等作一综述。 1 耐大环内酯类肺炎链球菌的流行病学特点 自从1993 年美国推荐使用大环内酯类抗生素作为治疗CAP的一线药物,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药率迅速增加,目前已成为一个全球性问题。PROTEKT(1999-2003 年)对全球39 个国家和地区的调查,其中包括145 个中心,共分离20 750 株肺炎链球菌。对阿奇霉素耐药率(MIC≥2 mg/L)从31%上升到36.5%。欧洲国家意大利为41.8%、法国为54.2%,南非为52.2%,美国为35.4%,东亚地区耐药率尤为突出,韩国为76.5%,日本为79.3%,中国大陆为86.5%、香港地区为82.9%、台湾地区更是高达91.2%[1]。国内各地大环内酯类肺炎链球菌(MRSP)分布情况也有所差别,刘又宁等[2]2003-2004 年对北京、沈阳、成都、西安、上海、杭州和广州7 个城市12 所医院的CAP患者进行研究,肺炎链球菌对阿奇霉素的不敏感率也达到75.4%。而且以高水平耐药为主。 2 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药 3 个主要的机制为:①erm(B)基因编码甲基化酶的核糖体甲基化作用;②mef(A)基因编码的红霉素外排泵构成的外排系统;③rRNA和核糖体蛋白突变[3]。 2.1 erm基因介导靶位点修饰细菌核糖体由30S小亚基和50S大亚基组成,大亚基又由23SrRNA和核糖体蛋白组成,23SrRNA分为I~Ⅵ个区域,V区肽转移酶中心的A2058位是红霉素作用的关键位点,红霉素还可以与23SrRNA的A2059、G2505结合。erm(B)基因编码的核糖体甲基化酶可使肺炎链球菌23SrRNA 的2058位的腺嘌呤残基N-6位二甲基化,从而使大环内酯类抗生素与核糖体作用位点的亲和力下降为1/10万。可引起大环内酯类抗生素(M)高水平耐药(即红霉素MIC≥64 mg/L)。erm(B)基因介导的靶位点修饰,耐药菌呈现大环内酯-林克酰胺-链阳菌素B(MLSB)型耐药。
红霉素发酵工艺研究及进展
09食安4班 小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423 仇沙磊0938420 周炳楠0938422 红霉素发酵工艺研究及进展 一、红霉素简介与发酵发展现状 红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。也可用于上下呼吸道感染。特别对于不耐青霉素的人也适用。红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。 红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。 我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。目前，响应面法和正交试验法是微生物发酵培养基优化常用的方法，单个因素和多种因素相互作用都会对红霉素的生物合成产生不同程度的影响。 二、红霉素的发酵工艺 ①菌种及活化 菌种：红色链霉菌，红色链霉菌的菌丝体，红色链霉菌的孢子 菌种活化：先使用一级种子罐使用，然后使用的是二级种子罐。将所保藏的菌种孢子进行活化。 ②种子制备 种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一定数量和质量的纯种过程。 ③发酵 接种方法：火圈接种法、压力差法。该厂现使用的是火圈接种法，每次接种3－4瓶（250ml 烧瓶） 发酵周期：一级1－2天，二级种子2天，三级发酵2－3天，周期6－7天。 发酵温度：32－33℃ 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提高 ④红霉素发酵液的提取与精制 硫氰酸钠萃取法 发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加入硫