药理学——镇痛药

药理学——镇痛药

镇痛药——是一类主要作用于中枢神经系统，选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。

因多数药物反复应用可成瘾，又称麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药。

一、阿片生物碱类镇痛药：如吗啡和可待因等；

二、人工合成镇痛药：如哌替啶、曲马多和芬太尼等；

三、其他镇痛药：如罗通定、奈福泮等。

一、阿片类镇痛药

阿片是罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为：

菲类（吗啡、可待因等）

异喹啉类（罂粟碱等）

（一）吗啡

【药动学】

1.吸收：口服易吸收，但首关效应显著，生物利用度低，故常注射给药。

2.分布：1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身组织，极少量通过血-脑脊液屏障进入中枢发挥作用。

3.代谢：60%～70%在肝中与葡萄糖醛酸结合，10%脱甲基生成去甲吗啡。

4.排泄：代谢物及原形主要经肾排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄，t1/2约2.5～3h。也可通过胎盘进入胎儿体内。

——故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡。

【镇痛机制】

◇吗啡 + 阿片受体

◇阿片受体的类型：μ（产生成瘾性）

κ

δ

σ

【药理作用】

1.中枢作用

镇痛、镇静、致欣快

抑制呼吸

镇咳

缩瞳

催吐

2.外周作用

心血管：血管扩张

平滑肌：兴奋

镇痛、镇静、致欣快

特点：

作用强、选择性高、意识清楚。

慢性钝痛＞急性锐痛；

镇静和致欣快作用可消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。抑制呼吸

机制：

降低呼吸中枢对CO2的敏感性，并直接抑制呼吸中枢。

特点：

治疗量——呼吸频率减慢；

急性中毒——呼吸频率3-4次/分，应给予中枢兴奋药解救。

——呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。

镇咳

机制：抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。

特点：镇咳作用强，但易成瘾。

——临床常用可待因代替。

缩瞳

机制：作用于中脑盖前核阿片受体，兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小。

特点：针尖样瞳孔常作为诊断吗啡过量中毒的重要依据之一。

——有机磷中毒、吗啡中毒，都有针尖样瞳孔。

催吐

机制：兴奋延髓催吐化学感受区（CTZ），引起恶心和呕吐。

特点：连续用药可消失。

——中枢性催吐药：阿扑吗啡（去水吗啡）用于急性中毒不能洗胃时。

平滑肌：兴奋

（1）消化系统（平滑肌张力升高）

①便秘：

胃窦张力增加——胃排空速度减慢；

小肠、结肠张力增加——推进性蠕动减慢或消失；

中枢抑制——便意迟钝；

②兴奋胆道Oddi括约肌：

胆道和胆囊内压增加——可诱发胆绞痛；

③抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。

（2）其它

①治疗量吗啡增强子宫平滑肌张力：延长产程，影响分娩。

②增强膀胱括约肌张力：导致尿潴留

③对支气管哮喘患者，治疗量吗啡可诱发哮喘：禁用

心血管：血管扩张

①全身血管扩张→直立性低血压

②脑血管扩张→颅内压增高

——颅外伤和颅内占位性病变（脑肿瘤）者禁用。

【临床应用】

1.镇痛

严重创伤、烧伤、晚期癌痛；

胆绞痛和肾绞痛：需合用M受体阻断药；

心肌梗死时心前区剧痛：镇静（消除紧张情绪）

扩血管（降低心脏负担）

2.心源性哮喘

抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸；

扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；

镇静作用，消除患者紧张、恐惧不安的情绪。

3.止泻：

阿片酊或复方樟脑酊

【不良反应】

1.治疗量时：

恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等；

2.急性中毒：

表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹，呼吸麻痹是致死的主要原因；

抢救：人工呼吸，给氧…

特效解救药：纳洛酮（阿片受体拮抗剂）

3.成瘾性：

一般连续用药不得超过1周。

躯体依赖性——停药后出现戒断症状

精神依赖性——有明显强迫性觅药行为

4.耐受性：

药物连续应用后，机体对药物反应强度递减。

【成瘾性的治疗】

一般处理：逐渐停药，用量递减

戒毒药物：美沙酮或二氢埃托啡

原理：“小毒替大毒”

单独或联合治疗，6～7天可基本脱瘾。

联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。

5.禁忌证：

分娩止痛和哺乳妇女止痛

支气管哮喘、肺心病患者

颅脑损伤致颅内压增高患者

肝功能严重减退及新生儿和婴儿

---镇痛药---

强力镇痛有吗啡，反复应用易成瘾

镇痛镇静抑呼吸，扩张血管低血压

烧伤创伤癌疼痛，急性左衰肺水肿

胆肾绞痛加解痉，心肌梗死缓剧痛

急性腹泻阿片酊，人工合成哌替啶

镇痛随弱成瘾轻，甲基吗啡可待因

中等疼痛剧干咳，效力不及弱吗啡

吗啡中毒纳洛酮，喷他左辛见产科

禁忌：分娩哺乳支哮喘、颅脑损伤新生儿

【A型题】关于吗啡的作用描述错误的是：

A.引起体位性低血压

B.治疗心源性哮喘

C.呼吸抑制

D.降低胃肠平滑肌张力

E.强而持久的镇痛作用

『正确答案』D

【A型题】以下哪项不是吗啡的禁忌证

A.慢性呼吸道阻塞性疾病

B.支气管哮喘和肺心病

C.颅内压升高

D.心源性哮喘

E.分娩止痛

『正确答案』D

（二）可待因（甲基吗啡）

——口服易吸收；

——肝脏代谢，10%脱甲基生成吗啡；

——镇痛为吗啡的1/5，镇咳为吗啡的1/4；

——用于中枢性镇咳（无痰干咳）和中度疼痛镇痛。

二、人工合成镇痛药

1、哌替啶（度冷丁）

【药理作用】

作用性质与吗啡相似；

但有显著的M受体阻断作用，导致口干和心悸；

其代谢产物去甲哌替啶具有中枢兴奋作用，可产生幻觉甚至惊厥。

1.中枢神经系统

1）镇痛：

镇痛效力约为吗啡的1/10～1/7。镇静、欣快感较吗啡弱。

成瘾较慢，戒断症状持续时间较短；

2）抑制呼吸：较弱。

3）无明显镇咳、缩瞳作用；

4）兴奋延脑催吐化学感受区：恶心呕吐；

2.平滑肌

①胃肠道平滑肌——作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。

②引起胆道括约肌痉挛——但比吗啡弱。

③对支气管平滑肌——治疗量无影响，大剂量可引起支气管平滑肌收缩。

④对妊娠末期子宫——不对抗催产素的作用，故不延缓产程，可用于分娩镇痛。

3.心血管系统：同吗啡

【临床应用】

1.镇痛：

◇常作为吗啡的代用品用于各种剧痛；

◇适用于分娩镇痛，但临产前2～4小时内不宜使用；

2.心源性哮喘同吗啡

3.麻醉前给药镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量；

4.人工冬眠与氯丙嗪、异丙嗪合用——冬眠合剂；

【不良反应】

◇用量过大——可抑制呼吸，偶尔出现震颤、肌肉挛缩、反射亢进甚至惊厥等中枢兴奋症状

故：对出现中枢兴奋症状的中毒患者，除应用纳洛酮外，还应配合使用抗惊厥药药物。

◇应用单胺氧化酶抑制药的患者，同时使用本药可干扰去甲哌替啶的代谢而使之蓄积，导致中枢兴奋、高热、惊厥；

故：禁止与单胺氧化酶抑制剂合用。

【A型题】哌替啶叙述错误的是

A.镇痛

B.人工冬眠

C.心源性哮喘

D.麻醉前给药

E.止泻

『正确答案』E

2.美沙酮

【作用特点】

口服生物利用度92%。

药理作用性质和强度——与吗啡相同

作用持续时间——明显长于吗啡

耐受性和成瘾性——发生慢，戒断症状轻；

【临床应用】

广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗

剧烈疼痛。

3.芬太尼

镇痛作用是吗啡的80倍，15min起效，维持2h；

对呼吸抑制作用轻，成瘾性较弱

与氟哌利多合用产生“神经松弛镇痛"效果，适用于某些小手术或医疗检查。也可用于各种剧痛

不良反应与哌替啶相似

支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑损伤、昏迷者、2岁以下幼儿禁用。

4.喷他佐辛（镇痛新）

几乎无成瘾性，用于各种慢性疼痛和术后镇痛。

镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2；

镇静作用弱，较高剂量时甚至出现噩梦、幻觉、烦躁不安等症状。

大剂量可使心率增快，血压升高

纳洛酮

阿片受体完全拮抗剂，对队μ、δ、κ受体均具有竞争性拮抗作用。对正常机体无明显药理效应；对阿片类药物成瘾者，用药后立即出现戒断症状。能快速解除吗啡中毒所致的呼吸抑制、颅内压升高、血压

下降；使昏迷患者迅速复苏。临床上用于治疗阿片类及其他镇痛药的急性中毒。也试用于各种原因引起的休克、脑卒中、乙醇中毒、脑及脊髓创伤等。

三、镇痛药应用的基本原则

1.选择适当的药物和剂量：应按WH0三阶梯治疗方案的原则使用镇痛药。

2.选择给药途径：

——无创给药为首选途径。

3.制定适当的给药时间：

——原则为：定时给药！

如各种盐酸或硫酸控释片，口服后的镇痛作用可在用药后1小时出现，2～3小时达高峰，持续作用12小时；

静脉用吗啡，在5分钟内起效，持续1～2小时；

芬太尼透皮贴剂的镇痛作用在6～12小时起效，持续72小时，每3天给药1次。

4.调整药物剂量：

个体化给药——阿片类药无理想标准用药剂量，能使疼痛得到缓解的剂量即是正确的剂量。

增加药物剂量——一般为原用剂量的25%～50%，最多不超过100%；

下调药物剂量——一般每天减少25%～50%，原则是保证镇痛效果；

出现不良反应而需调整药物剂量时——先停药1～2次，再将剂量减少50%～70%，然后加用其他种类的镇痛药，逐渐停用有反应的药物。

5.镇痛药物的不良反应及处理

——兵来将挡，水来土掩～

便秘——可用麻仁丸等中药软化和促进排便；

恶心、呕吐——可选用镇吐药，如氟哌啶醇；

呼吸抑制等严重不良反应——应及时发现，及时进行生命支持，同时纳洛酮进行治疗。

6.辅助用药

——根据疼痛性质选择

非甾体类消炎药——对骨转移、软组织浸润、关节筋膜炎及术后痛有明显的辅助治疗作用；

山莨菪碱，东茛菪碱——对痉挛性疼痛作用显著；

三环类抗抑郁药——是治疗神经痛较理想的药物；

糖皮质激素——对急性神经压迫、内脏膨胀痛、颅内压增高等均有较好的缓解作用；降钙素——对骨转移引起的疼痛有效。